De grootste atlas van genetische diversiteit: 11 miljoen letters maken ieder mens uniek

"Vandaag onthullen we de taal waarmee God het leven schiep", zei de president van de Verenigde Staten 25 jaar geleden vanuit het Witte Huis. Democraat Bill Clinton kondigde de verwerving van de eerste versie van het menselijk genoom aan, een historische mijlpaal die de diagnose en behandeling van vrijwel alle bekende ziekten een "revolutie" zou bezorgen. Een kwart eeuw later proberen wetenschappers nog steeds die taal te begrijpen, die veel complexer is dan voorheen werd gedacht.

Deze woensdag wordt de grootste kaart van menselijke variabiliteit op genomisch niveau gepresenteerd. De studie onthult een nieuwe laag van diversiteit in de genetische code, waardoor elk mens drie keer meer van elkaar verschilt dan eerder werd gedacht.

De doorbraak is gebaseerd op de studie van het volledige genoom van 1019 mensen uit 26 populaties op vijf continenten. Dit is een record qua breedte en diversiteit, aangezien de eerste genomen uitsluitend met DNA van blanke westerlingen werden samengesteld. Een tweede studie heeft het volledige genoom van 65 mensen op ongekende diepte bestudeerd. Beide studies worden vandaag gepubliceerd in Nature , een referentie voor de beste wetenschap ter wereld.

Deze studies bieden "een ongekende referentie naar de genetische variatie die elk mens van zijn ouders erft", die bepalend is voor onze fysieke verschijning, ons intellect en onze persoonlijkheid, vat computationeel bioloog Bernardo Rodríguez-Martín , co-auteur van een van de studies, samen. De gegevens vertegenwoordigen "een enorme stap" in de diagnose en het begrip van zeldzame ziekten, maar ook van kanker en andere veel voorkomende aandoeningen, benadrukt de onderzoeker van het Centrum voor Genomische Regulatie (CRG) in Barcelona.

Tot een paar jaar geleden was het met de technologie alleen mogelijk om korte fragmenten van het genoom te lezen, zo'n 50 chemische letters van DNA (het hele genoom bestaat uit 3 miljard). Deze nieuwe studies maken gebruik van long-form sequencing-technologieën om "structurele varianten" te analyseren, elk met tienduizenden letters. Het onderzoek heeft 167.000 structurele varianten geïdentificeerd, waarvan de helft tot nu toe volledig onbekend was. Drie van de vijf hiervan zijn zeldzaam, wat betekent dat ze in kleine groepen mensen voorkomen, maar toch cruciaal kunnen zijn voor hun gezondheid.

De ene persoon verschilt van de andere met ongeveer 25.000 structurele varianten, wat overeenkomt met ongeveer 7,5 miljoen chemische letters in DNA. Dit is een verdrievoudiging van de tot nu toe bekende variatie, die slechts korte sequenties bevatte – bijvoorbeeld één A voor één C. In totaal zijn er minstens 11 miljoen chemische letters die elke persoon genetisch uniek maken.

Een verandering van één letter in de volledige genoomsequentie is een veelvoorkomende oorzaak van enkele van de duizenden bekende zeldzame ziekten die wereldwijd miljoenen mensen treffen. Rodríguez-Marín gelooft dat het bestuderen van structurele variaties tussen individuen verborgen oorzaken van andere zeldzame ziekten kan onthullen. Zijn team heeft een nieuwe tool ontworpen om tienduizenden patiëntspecifieke varianten te screenen en het aantal mogelijke oorzaken te beperken tot ongeveer 200, wat de diagnose vergemakkelijkt. Dit type analyse wordt al gebruikt in het Sant Joan de Déu -ziekenhuis in Barcelona.

Ons genoom zit vol met waanzinnig herhaalde sequenties die tot wel 60% van de volledige genetische code uitmaken. De boosdoeners zijn de zogenaamde "springende genen", die zichzelf steeds opnieuw kopiëren, soms wel duizenden keren, net als virussen die het genoom nooit verlaten. De nieuwe studie onthult dat sommige van deze fragmenten, bekend als L1, in staat zijn om de genfunctie in hun eigen voordeel te reguleren. "Duizenden kopieën van deze elementen zijn aangetroffen in darm-, long- en slokdarmtumoren", legt Rodríguez-Marín uit. Sommige van deze sprongen kunnen essentiële genen deactiveren om kanker in het lichaam te onderdrukken. Tot een paar jaar geleden werden deze repetitieve delen beschouwd als weinig interessant junk-DNA .

De tweede studie, geleid door onderzoekers van het Europees Laboratorium voor Moleculaire Biologie in Duitsland, heeft het vrijwel complete genoom van 65 individuen met een ongekend detailniveau gelezen. Dit betekent dat 99% van de genetische code van elke deelnemer is gelezen, maar ook dat 92% van alle nog te lezen "gaten" zijn gedicht, benadrukt Jan Korbel , co-auteur van de studie. "De meeste tot nu toe verkregen menselijke genomen bevatten lege plekken, omdat hun genetische sequentie niet kon worden gelezen vanwege het feit dat ze veel repetitieve sequenties, structurele complexiteit en technologische beperkingen bevatten", voegt hij eraan toe. Een van de mijlpalen van deze studie is het lezen van de centromeren, de nek die de twee delen van de 23 menselijke chromosomen met elkaar verbindt, waar fouten auto-immuunziekten en kanker kunnen veroorzaken.

De studies die woensdag zijn gepubliceerd en zijn ondertekend door zo'n 100 wetenschappers uit zeven landen, zijn tevens essentieel voor het project over het menselijk pangenoom , dat wordt gepromoot door de National Institutes of Health in de Verenigde Staten en dat alle menselijke genetische variabiliteit in kaart brengt. Het project omvat momenteel het genoom van 200 mensen met verschillende achtergronden.

Bioloog Bárbara Hernando van het National Cancer Research Center prijst beide studies, met name vanwege hun potentiële toepassingen in het begrijpen van kanker. Dit soort erfelijke structurele variaties "dragen bij aan 6% van sommige solide tumoren bij kinderen, dus ze zijn van cruciaal belang", benadrukt ze. "Bovendien hebben we veel gevallen van erfelijke kanker zonder bekende oorzaak. Het is mogelijk dat veel van deze gevallen te wijten zijn aan dit soort varianten, die de korte-sequentietechnologieën die nog steeds gangbaar zijn in de klinische praktijk niet kunnen detecteren", benadrukt ze. Dezelfde technologie kan worden gebruikt om spontane mutaties te onderzoeken die tijdens het leven ontstaan, zoals genomische afwijkingen die de meest agressieve tumoren versterken .

De onderzoeker benadrukt ook de inclusie van meer diverse bevolkingsgroepen. "Etnische afkomst is cruciaal voor de vatbaarheid voor kanker en de prognose. Mensen van Afrikaanse afkomst hebben bijvoorbeeld vaak veel agressievere prostaattumoren als gevolg van erfelijke varianten. Het opnemen van de analyse van deze structurele varianten in de klinische praktijk kan de kankerbehandeling aanzienlijk verbeteren, vooral bij niet-Europese bevolkingsgroepen die tot nu toe weinig aandacht hebben gekregen", voegt ze eraan toe.

Álvaro Rada van het Instituut voor Biogeneeskunde en Biotechnologie van Cantabrië benadrukt het algehele belang van deze nieuwe herinterpretatie van het menselijk genoom. "Tot nu toe hadden we geen volledige catalogus van structurele variaties om te weten hoe divers het menselijk genoom is. De grote vooruitgang van dit werk is het verschaffen van een repertoire van deze variaties in verschillende populaties, wat ons zal helpen begrijpen of een patiënt een pathologische variant heeft of niet", benadrukt hij. Rada beschrijft de dramatische impact van deze technologie. "Deze nieuwe kaart zal essentieel zijn om het genetische risico op een van de vele niet-infectieuze ziekten, zoals hart- en vaatziekten, diabetes, obesitas of de ziekte van Alzheimer, beter te begrijpen."

Rodríguez-Marín was 12 jaar oud toen Clinton de eerste versie van het menselijk genoom aankondigde, en hij is zich veel meer bewust van de groeiende complexiteit waarmee hij wordt geconfronteerd. "Ik ben het ermee eens dat het genoom de taal van het leven is, hoewel ik als wetenschapper geloof dat er geen bewijs is dat het door een scheppende God is geschreven", legt hij uit. "Aan de andere kant is het een zeer antropocentrische bewering om te denken dat we door het menselijk genoom te decoderen de taal van het leven zullen begrijpen. Elke soort heeft zijn eigen genoom, het resultaat van Darwinistische evolutie ."