Genetik çeşitliliğin en büyük atlası: 11 milyon harf her insanı benzersiz kılıyor

Amerika Birleşik Devletleri Başkanı 25 yıl önce Beyaz Saray'da yaptığı konuşmada, "Bugün Tanrı'nın yaşamı yarattığı dili ortaya çıkarıyoruz," demişti. Demokrat Bill Clinton, neredeyse tüm bilinen hastalıkların teşhis ve tedavisinde "devrim yaratacak" tarihi bir dönüm noktası olan insan genomunun ilk taslağını edindiğini duyurmuştu. Çeyrek asır sonra, bilim insanları hâlâ daha önce düşünülenden çok daha karmaşık olan bu dili anlamaya çalışıyor.

Bu Çarşamba, genom düzeyindeki insan çeşitliliğinin en büyük haritası sunulacak. Çalışma, genetik kodda her insanı daha önce düşünülenden üç kat daha farklı kılan yeni bir çeşitlilik katmanını ortaya koyuyor.

Bu çığır açan buluş, beş kıtada 26 farklı popülasyondan 1.019 kişinin tüm genomlarının incelenmesine dayanıyor. Bu, ilk genomların yalnızca beyaz Batılıların DNA'sından elde edilmesiyle rekor bir genişlik ve çeşitlilik anlamına geliyor. İkinci bir çalışma ise 65 kişinin tüm genomlarını benzeri görülmemiş bir derinlikte inceledi. Her iki çalışma da bugün dünyanın en iyi bilimleri için bir mihenk taşı olan Nature dergisinde yayınlandı.

Çalışmalardan birinin ortak yazarı olan hesaplamalı biyolog Bernardo Rodríguez-Martín , bu çalışmaların "her bireyin ebeveynlerinden miras aldığı ve fiziksel görünümümüzü, zekamızı ve kişiliğimizi belirleyen genetik çeşitliliğe eşi benzeri görülmemiş bir referans" sağladığını özetliyor. Barselona'daki Genomik Düzenleme Merkezi'nden (CRG) araştırmacı, verilerin nadir hastalıkların yanı sıra kanser ve diğer çok daha yaygın rahatsızlıkların teşhis ve anlaşılmasında "dev bir adım" teşkil ettiğini vurguluyor.

Birkaç yıl öncesine kadar teknoloji, genomun yalnızca kısa parçalarının, yani yaklaşık 50 kimyasal DNA harfinin (tüm genom 3 milyar harften oluşur) okunmasına olanak sağlıyordu. Bu yeni çalışmalar, her biri on binlerce harften oluşan "yapısal varyantları" analiz etmek için uzun biçimli dizileme teknolojilerini kullanıyor. Çalışma, yarısı şimdiye kadar tamamen bilinmeyen 167.000 yapısal varyant tespit etti. Bunların beşte üçü nadirdir, yani küçük insan gruplarında görülürler, ancak sağlıkları için kritik öneme sahip olabilirler.

Bir kişi, diğerinden yaklaşık 25.000 yapısal varyantla, yani yaklaşık 7,5 milyon kimyasal DNA harfiyle farklılık gösterir. Bu, şimdiye kadar bilinen ve yalnızca kısa dizilerden (örneğin bir A ve bir C) oluşan varyasyonu üç katına çıkarır. Toplamda, her kişiyi genetik olarak benzersiz kılan en az 11 milyon kimyasal harf vardır.

Tüm genom dizilimindeki tek harfli bir değişiklik, dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen bilinen binlerce nadir hastalığın bazılarının yaygın bir nedenidir. Rodríguez-Marín, bireyler arasındaki yapısal farklılıkların incelenmesinin diğer nadir hastalıkların gizli nedenlerini ortaya çıkarabileceğine inanıyor. Ekibi, on binlerce hastaya özgü varyantı tarayan ve olası neden sayısını yaklaşık 200'e indirerek tanıyı kolaylaştıran yeni bir araç tasarladı. Bu tür bir analiz halihazırda Barselona'daki Sant Joan de Déu Hastanesi'nde kullanılıyor.

Genomumuz, tüm genetik kodun %60'ına kadarını oluşturan, akıl almaz derecede tekrarlanan dizilerle dolu. Bunun sorumlusu, genomu hiç terk etmeyen virüsler gibi kendilerini defalarca, bazen binlerce kez kopyalayan "sıçrayan genler". Yeni çalışma, L1 olarak bilinen bu parçalardan bazılarının gen işlevini kendi yararlarına düzenleyebildiğini ortaya koyuyor. Rodríguez-Marín, "Bu elementlerin binlerce kopyası kolon, akciğer ve yemek borusu tümörlerinde bulundu," diye açıklıyor. Bu sıçramalardan bazıları, vücuttaki kanseri baskılamak için gerekli genleri devre dışı bırakabiliyor. Sadece birkaç yıl öncesine kadar, bu tekrarlayan bölümler pek ilgi çekmeyen çöp DNA olarak kabul ediliyordu.

Almanya'daki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı araştırmacıları tarafından yürütülen ikinci çalışma, 65 bireyin neredeyse tüm genomlarını benzeri görülmemiş bir ayrıntı düzeyinde okudu. Bu, her katılımcının genetik kodunun %99'unun okunduğu, ancak aynı zamanda okunmayı bekleyen tüm "boşlukların" %92'sinin kapatıldığı anlamına geliyor, diye vurguluyor çalışmanın ortak yazarı Jan Korbel . "Bugüne kadar elde edilen insan genomlarının çoğunda boşluklar vardı, çünkü genetik dizileri çok sayıda tekrarlayan dizi, yapısal karmaşıklık ve teknolojik sınırlamalar nedeniyle okunamıyordu," diye ekliyor. Bu çalışmanın dönüm noktalarından biri, 23 insan kromozomunun iki bölümünü birleştiren boyun kısmı olan sentromerleri okumak oldu; buradaki hatalar otoimmün hastalıkları ve kanseri tetikleyebilir.

Bu Çarşamba günü yayınlanan ve yedi ülkeden yaklaşık 100 bilim insanının imzasını taşıyan çalışmalar, aynı zamanda Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklenen ve tüm insan genetik çeşitliliğini özetleyen insan pangenom projesi için de önemli bir rol oynuyor. Proje şu anda farklı geçmişlere sahip 200 kişinin genomlarından oluşuyor.

Ulusal Kanser Araştırma Merkezi'nden biyolog Bárbara Hernando , her iki çalışmayı da, özellikle kanseri anlamadaki potansiyel uygulamaları nedeniyle övüyor. Bu tür kalıtsal yapısal varyasyonlar "bazı çocukluk çağı solid tümörlerinin %6'sına katkıda bulunur, bu nedenle hayati önem taşırlar" diye vurguluyor. "Ayrıca, bilinen bir nedeni olmayan birçok kalıtsal kanser vakamız var. Bunların çoğunun, klinik uygulamada hala yaygın olan kısa dizileme teknolojilerinin tespit edemediği bu tür varyantlardan kaynaklanması mümkün" diye vurguluyor. Aynı teknoloji, yaşam boyunca ortaya çıkan kendiliğinden mutasyonları, örneğin en agresif tümörleri güçlendiren genomik sapmaları araştırmak için de kullanılabilir.

Araştırmacı ayrıca daha çeşitli popülasyonların dahil edilmesine de dikkat çekiyor. "Etnik köken, kanser duyarlılığı ve prognozu açısından kilit öneme sahip. Örneğin, Afrika kökenli insanlar kalıtsal varyantlar nedeniyle çok daha agresif prostat tümörlerinden muzdarip olma eğilimindedir. Bu yapısal varyantların analizinin klinik uygulamaya dahil edilmesi, özellikle bugüne kadar çok az ilgi gören Avrupalı olmayan popülasyonlarda kanser tedavilerini önemli ölçüde iyileştirebilir," diye ekliyor.

Cantabria Biyomedikal ve Biyoteknoloji Enstitüsü'nden Álvaro Rada , insan genomunun bu yeni yeniden yorumlanmasının genel önemini vurguluyor. "Şimdiye kadar, insan genomunun ne kadar çeşitli olduğunu bilmemizi sağlayacak eksiksiz bir yapısal varyasyon kataloğumuz yoktu. Bu çalışmanın büyük ilerlemesi, farklı popülasyonlardaki bu varyasyonların bir repertuvarını sunarak, bir hastanın patolojik bir varyanta sahip olup olmadığını anlamamıza yardımcı olacak," diye vurguluyor. Rada, bu teknolojinin çarpıcı etkisini ayrıntılarıyla anlatıyor. "Bu yeni harita, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, obezite veya Alzheimer gibi birçok bulaşıcı olmayan hastalıktan muzdarip olmanın genetik riskini daha iyi anlamak için çok önemli olacak."

Clinton insan genomunun ilk taslağını açıkladığında Rodríguez-Marín 12 yaşındaydı ve karşı karşıya olduğu giderek artan karmaşıklığın çok daha fazla farkında. "Genomun yaşamın dili olduğuna katılıyorum, ancak bir bilim insanı olarak, bunun yaratıcı bir Tanrı tarafından yazıldığına dair hiçbir kanıt olmadığına inanıyorum," diye açıklıyor. "Öte yandan, insan genomunu çözerek yaşamın dilini anlayabileceğimizi düşünmek çok insan merkezli bir iddia. Her türün kendine özgü bir genomu var ve bu da Darwinci evrimin bir sonucu."