A odisseia de três mulheres e o BO-112, a molécula que engana o câncer

Juana Santiago lembra vividamente do dia na praia quando sua filha olhou para ela e exclamou: "Mas mãe, que horrível! O que é isso?" O cabelo molhado de Santiago revelou manchas estranhas em seu couro cabeludo. Seu dermatologista soube assim que as viu: melanoma. Melanoma metastático. Era 2017, e Santiago, professora de finanças na Universidade Camilo José Cela, recorreu a seus médicos para tratamento de seu câncer. A pior notícia veio logo depois: nivolumab, um medicamento que salvou centenas de milhares de vidas , não estava funcionando para ela. O tumor continuou a se espalhar por seu couro cabeludo, apesar de quinze cirurgias e um enxerto de pele enorme de seu braço. Santiago caminha pelos corredores do Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO) em Madri neste dia de verão e olha, extasiada, para a capa sem graça de um periódico científico pendurado na parede. Foi a descoberta que me deixou livre do câncer por quase dois anos.

A bióloga Marisol Soengas , chefe do Grupo de Melanoma do CNIO, fala com frustração sobre os dias em que as pessoas iam à praia cobertas de óleo de cenoura, sem nenhum protetor solar. O melanoma costumava ser uma doença rara, mas a tendência do bronzeamento, agora na moda, fez com que os casos disparassem, especialmente entre pessoas de pele clara. A incidência na Espanha aumentou em duas décadas de 12 para 15 novos casos por 100.000 pessoas por ano. A Organização Mundial da Saúde espera cerca de 100.000 mortes em todo o mundo até 2040, quase 70% a mais do que neste ano. O melanoma é um câncer que começa nos melanócitos, as células que produzem o pigmento que dá cor à pele. "O bronzeado é uma resposta aos danos", alerta a bióloga, natural de Corunha, nascida há 57 anos em A Aldea do Monte, uma cidade de 25 habitantes em Pontevedra.

O grupo de Soengas fez uma descoberta importante em 2008. Sua equipe estava testando uma infinidade de compostos químicos para ver se algum deles faria as células cancerígenas se autodigerirem, um fenômeno conhecido como autofagia. Um dia, um incansável pesquisador de pós-doutorado, Damià Tormo , foi ao escritório de Soengas e anunciou animadamente que um deles funcionava. Era o BO-110, uma molécula de RNA sintético, o material genético de muitos vírus. O composto enganava as células tumorais, fazendo-as acreditar que haviam sido infectadas por um vírus e induzia a autodigestão, atraindo também a atenção das defesas do corpo, como um terrorista que perde a camuflagem e cai nas mãos da polícia, de acordo com uma comparação feita por Soengas. Em 4 de agosto de 2009, quando metade da Espanha estava na praia ou na piscina se bronzeando, a descoberta foi publicada na capa da revista especializada Cancer Cell .

Juana Santiago e Marisol Soengas se unem para contar sua história ao EL PAÍS pela primeira vez, juntamente com Marisol Quintero, farmacologista que lidera a Highlight Therapeutics , empresa criada em Paterna, Valência, para desenvolver o medicamento experimental. É um empreendimento com poucos precedentes na Espanha. A empresa já garantiu cerca de € 45 milhões em financiamento e alcançou resultados promissores em sete ensaios clínicos com mais de 150 participantes com diferentes tipos de câncer.

O consultório de Soengas, iluminado por grandes janelas com vistas espetaculares dos arranha-céus Cuatro Torres, no Paseo de la Castellana, está repleto de troféus, como a Medalha Europeia Fritz Anders , reservada a cientistas de destaque na pesquisa do melanoma. "Tenho muito orgulho de tantos prêmios, mas o mais emocionante foi conhecer Juana. Quando eu tinha cinco anos, já queria ser cientista, mas nunca imaginei que meus resultados chegariam a um paciente", declara Soengas, que anunciou há um ano que também tem um tumor , câncer de mama, que está respondendo bem ao tratamento.

A bióloga relembra com vertigem o dia, em 2010, em que ela e Damià Tormo foram a um cartório para criar a empresa, que inicialmente se chamava Bioncotech Therapeutics e foi dividida em 60% para ele e 40% para ela. Foi a primeira empresa a surgir do CNIO. Soengas lembra, rindo, que recorreram ao "financiamento dos três Fs": amigos , família e tolos (uma referência aos investidores intrépidos que apoiam um projeto incipiente).

Um desses loucos foi o matemático madrilenho Javier García Cogorro , então vice-presidente da farmacêutica americana Eli Lilly and Company. Em 2016, García Cogorro e Damià Tormo fundaram a Columbus Venture Partners , um fundo de investimento com participação em 50 empresas de biotecnologia e que, desde então, cresceu para mais de € 550 milhões em terapias avançadas e infraestrutura relacionada.

Juana Santiago, madrilena de 69 anos, ouve a história do nascimento da Highlight Therapeutics com evidente interesse pessoal, mas também profissional. Ela leciona nos cursos de Empreendedorismo e Negócios e Tecnologia da Universidade Camilo José Cela, uma instituição privada. Em algumas reuniões com sua equipe docente, ela conheceu um professor de economia chamado Pedro Sánchez Pérez-Castejón , hoje primeiro-ministro, anos atrás.

Santiago, já preocupada com a falta de alternativas para tratar seu melanoma metastático, leu uma notícia transformadora em um jornal em outubro de 2020. O Hospital Gregorio Marañón, em Madri, havia liderado um ensaio clínico com uma molécula com potencial para reverter a resistência de um câncer à imunoterapia. Tratava-se do BO-112, um derivado aprimorado do BO-110.

Há medo dos ensaios clínicos, quando deveria ser o contrário, porque você tem a possibilidade de acessar um tratamento inovador.

Marisol Soengas, bióloga

Um dos pais da imunoterapia, o cientista japonês Tasuku Honjo , descobriu em 1992 uma proteína humana que atua como um freio nas defesas do corpo: a PD-1. Ao remover essa contenção natural — por meio de medicamentos inibidores da PD-1, como nivolumabe e pembrolizumabe — o próprio sistema imunológico ataca as células cancerígenas de forma mais agressiva e as elimina. Honjo ganhou o Prêmio Nobel de Medicina de 2018. No entanto, esses tratamentos não são uma panaceia. Aproximadamente metade dos casos de melanoma com metástase são resistentes , como o tumor de Juana Santiago.

O professor leu no jornal que o estudo havia sido conduzido em 28 pacientes com melanoma, câncer de pulmão ou câncer renal, nos quais a imunoterapia anterior com nivolumabe ou pembrolizumabe havia falhado. Os médicos então adicionaram BO-112, com doses injetadas diretamente no tumor, um método de administração ideal para a pele. A combinação de BO-112 e imunoterapia estabilizou a doença em 10 participantes e alcançou a remissão em dois pacientes com melanoma avançado. O codiretor do estudo, o oncologista Iván Márquez , declarou: "Esta estratégia de tratamento intratumoral com BO-112, se os resultados forem confirmados em estudos maiores, pode ajudar a reverter a resistência primária à imunoterapia." Juana Santiago viu uma oportunidade. Ela mencionou isso aos seus médicos, insistiu e, por pouco, conseguiu entrar no próximo estudo clínico.

Soengas elogia a tenacidade e a coragem do professor. "Muitos pacientes ficam preocupados quando ouvem falar de um ensaio clínico. Muitas pessoas pensam: 'Mas como vocês vão testar algo em mim?'. Elas têm medo do conceito de ensaio, quando deveria ser o contrário, porque estão tendo a oportunidade de acessar um tratamento inovador", reflete o biólogo. A Espanha lidera a pesquisa sobre terapias experimentais contra o câncer na União Europeia, com 350 ensaios. A própria Soengas é voluntária em um ensaio de um tratamento para câncer de mama.

Os resultados do estudo do qual Juana Santiago participou acabam de ser publicados no Journal of Clinical Oncology . Os 42 participantes, todos com melanoma resistente à imunoterapia, receberam injeções de BO-112 em suas lesões e o tratamento tradicional com pembrolizumabe intravenoso. Um em cada quatro pacientes respondeu à terapia, um sucesso considerando que seus tumores eram resistentes a tudo ou quase tudo. E há sete pacientes como Juana Santiago que estão atualmente livres da doença, de acordo com Quintero. O oncologista Ilyas Sahin , do Hospital Geral de Massachusetts (EUA), comemorou os resultados em suas redes sociais : "Essa combinação pode ajudar a restaurar a resposta imunológica em pacientes difíceis de tratar."

Soengas lamenta repetidamente "como é difícil criar uma empresa como esta neste país". Marisol Quintero, nascida em Valência há 46 anos, passou de Diretora de Inovação da CNIO a Gerente Geral da Highlight Therapeutics em 2013. Sob sua liderança, a empresa se profissionalizou. Seus principais investidores são agora o fundo espanhol Columbus VP, o fundo britânico Advent Life Sciences e o fundo belga Droia , mas várias famílias mediterrâneas também contribuem com dinheiro. "Eles têm uma motivação tripla. Por um lado, é claro que se trata de um investimento, não de uma doação. Mas é um investimento em uma área que consideram muito importante: muitas pessoas têm um parente com tumor e querem contribuir para um tratamento. E, por outro lado, há a proximidade, o desejo de participar do desenvolvimento de um medicamento em Valência", explica Quintero.

O Ministério da Ciência disponibilizou três milhões de euros para ajudar a financiar o sétimo ensaio clínico do BO-112, desta vez como um possível tratamento para o carcinoma basocelular, o câncer mais comum, que geralmente aparece em áreas da pele expostas ao sol, como o rosto. A cada ano, surgem mais de quatro milhões de novos casos em todo o mundo. Muitas vezes, pode ser facilmente removido, mas "nem sempre pode ser removido cirurgicamente e pode ser muito desfigurante", alerta Soengas.

Tanto a mãe de BO-112 quanto Juana Santiago precisam fazer um temido check-up médico a cada três meses, um por causa do câncer de mama e outro por causa do melanoma aparentemente desaparecido. "Acho que nunca nos acostumamos com essa incerteza, com o medo, mas quando o check-up corre bem, é mais um impulso de energia", diz Soengas. Santiago, ao seu lado, está livre da doença e sem receber nenhum tratamento desde dezembro de 2023. Ela está otimista: "Sinto-me completamente curada."