Metformina: Kontrola poziomu cukru we krwi to również kwestia umysłu

Metformina, substancja czynna o ugruntowanej pozycji na rynku, jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób z nadwagą i cukrzycą insulinoniezależną. Pomimo jej długiej dostępności , dokładny mechanizm działania metforminy pozostaje niejasny . Uważa się, że metformina wywiera korzystny wpływ na poziom cukru we krwi przede wszystkim poprzez zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie. Efekt ten wydaje się być zależny od aktywacji kinazy białkowej aktywowanej przez adenozynomonofosforan (AMP) (AMPK).

Jednak prawdopodobnie nie jest to jedyny mechanizm działania. Dyskutowane są również hamowanie mitochondrialnych kompleksów łańcucha oddechowego, wpływ na sygnalizację cAMP oraz hamowanie mitochondrialnej dehydrogenazy glicerofosforanowej i fruktozo-1,6-bisfosfatazy. Ponadto metformina wydaje się również wywierać działanie terapeutyczne poprzez zmianę dynamiki mikrobiomu, zwiększenie wychwytu glukozy w jelitach oraz nasilenie wydzielania hormonalnego czynnika wzrostu i różnicowania 15 oraz peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1).

Jakby tego było mało, naukowcy pod kierownictwem dr Hsiao-Yun Lin z Baylor College of Medicine w Houston odkryli, że mózg również pośredniczy w klinicznie istotnych efektach metforminy. Wyniki ich badania zostały opublikowane w czasopiśmie „Science Advances”.

Kluczowe dla wyników tego badania były myszy ze specyficznym wyłączeniem białka Ras-related protein 1 (Rap1) w przodomózgowiu (myszy Rap1ΔCNS). Rap1 to mała guanozynotrifosfataza (GTPaza), podobna do lepiej znanego protoonkogenu Ras. W formie związanej z GDP białka te są nieaktywne i stają się aktywne po związaniu z GTP. W tej formie regulują one niezliczone procesy komórkowe, przy czym Rap1 jest głównie zaangażowany w adhezję komórkową i tworzenie połączeń międzykomórkowych.

Myszy Rap1ΔCNS, wykorzystane przez badaczy jako model, wykazały nieoczekiwaną oporność na przeciwcukrzycowe działanie metforminy w klinicznie istotnych niskich dawkach (50–150 mg/kg), co wskazywało na właściwy kierunek. Inne leki przeciwcukrzycowe, w tym rozyglitazon, eksendyna-4, glibenklamid, dapagliflozyna i insulina, nadal prowadziły do prawidłowego obniżenia poziomu cukru we krwi. Natomiast w przypadku metforminy, obniżenie poziomu cukru we krwi u myszy modelowych osiągnięto jedynie przy ekstremalnie wysokich dawkach ≥ 200 mg/kg.