Beenmergtransplantatie stopt zeldzame ziekte bij acht patiënten

Leuko-encefalopathie bij volwassenen met axonale sferoïden en gepigmenteerde glia (ALSP) is een zeldzame en dodelijke neurodegeneratieve aandoening. Deze aandoening treft volwassenen en wordt veroorzaakt door mutaties in een gen genaamd CSF1R, dat essentieel is voor de goede werking van microglia , de cellen die de hersenen beschermen. Tot nu toe bestond er geen behandeling of waren er geen goede modellen om deze ziekte te bestuderen.

Maar volgens een innovatief onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Science , kan de ziekte worden gestopt dankzij een beenmergtransplantatie waarbij de microglia worden vervangen.

Eerst getest op muizen, en vervolgens in een kleinschalige klinische studie bij zes mensen, stopte de therapie de ziekteprogressie . Tijdens een follow-up van 24 maanden vertoonden de behandelde patiënten geen ziekteprogressie, in tegenstelling tot degenen die geen transplantatie hadden ondergaan, die hersenatrofie en klinische achteruitgang vertoonden.

ALSP wordt veroorzaakt door mutaties in het CSF1R-gen, dat uitsluitend tot expressie komt in microglia, de immuuncellen in de hersenen. Het gebrek aan geschikte diermodellen belemmert het onderzoek naar deze ziekte.

Om dit obstakel te overwinnen, ontwikkelden onderzoeker Jingying Wu en haar team aan de Fudan Universiteit ( China) twee muismodellen met menselijke mutaties in CSF1R die geassocieerd zijn met de ziekte. Deze muizen vertoonden symptomen die kenmerkend zijn voor ALSP, zoals verlies van microglia, hersenverkalkingen, axonale schade, myelineveranderingen en motorische en cognitieve stoornissen.

Het team maakte gebruik van een therapeutische strategie genaamd Mr BMT (microgliavervanging door beenmergtransplantatie), die traditionele beenmergtransplantatie combineert met farmacologische eliminatie van de aanwezige microglia.

Bij de gemodificeerde muizen slaagde deze techniek erin om meer dan 91% van de microglia te vervangen door gezonde cellen die normale CSF1R tot expressie brachten. Hierdoor verbeterden zowel de hersenstructuur als de motorische en cognitieve functies aanzienlijk.

De onderzoekers evalueerden vervolgens de werkzaamheid van de behandeling in een kleinschalige klinische studie met acht menselijke patiënten met ALSP. In tegenstelling tot muizen hebben deze patiënten geen voorafgaande farmacologische remming nodig, omdat de CSF1R-mutaties zelf de vervanging van microglia na transplantatie mogelijk maken.

" ALSP is een verwoestende ziekte waarvoor geen genezing bekend is . Ons onderzoek toont aan dat het vervangen van mutatiedragende microglia door gezonde exemplaren de ziekteprogressie kan stoppen, zowel in diermodellen als bij menselijke patiënten", legt Bo Peng van de Fudan Universiteit in Shanghai uit, een van de hoofdauteurs van de studie.

"Voor het eerst hebben we microglia succesvol vervangen in diermodellen en veelbelovende resultaten laten zien in klinische studies bij mensen. Dit is momenteel de enige effectieve klinische behandeling voor ALSP. Microgliavervanging, die in 2020 in ons lab werd ontwikkeld, heeft ook therapeutische mogelijkheden die verder gaan dan ALSP voor andere neuronale aandoeningen", aldus Peng.

Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, waarschuwen experts dat verder onderzoek nodig is. "Vervangingsstrategieën voor microglia hebben een groot therapeutisch potentieel, maar we moeten nog steeds een balans vinden tussen vervangingsefficiëntie, systemische toxiciteit en de functionaliteit van de getransplanteerde cellen", merkten onderzoekers Siling Du en Jonathan Kipnis op in een begeleidend commentaar bij de studie.

Wetenschappers hopen deze therapeutische aanpak nu uit te kunnen breiden naar andere neurologische aandoeningen die worden veroorzaakt door disfunctie van microglia.