Un farmaco off-label aiuta un bambino autistico a parlare, affermano i genitori. Ma gli esperti vogliono più dati.

Le preoccupazioni di Caroline Connor riguardo allo sviluppo del figlio iniziarono intorno al suo primo compleanno, quando notò che non parlava né usava parole. Il pediatra non sembrava preoccupato, ma il ritardo del linguaggio persisteva. A 2 anni e mezzo, a Mason fu diagnosticato l'autismo .

I Connors partirono per una missione, alla ricerca di qualsiasi cosa potesse essere d'aiuto.

"Abbiamo iniziato a fare ricerche per conto nostro. Ed è stato allora che mio marito Joe ha incontrato il Dott. Frye durante una ricerca che stava conducendo", ha detto Caroline.

Richard Frye, neurologo pediatrico, è uno dei tanti medici alla ricerca di trattamenti che possano aiutare i bambini autistici . Sta studiando il leucovorina, un farmaco generico ed economico derivato dall'acido folico, noto anche come folato o vitamina B9. Il leucovorina è attualmente prescritto per alleviare gli effetti collaterali della chemioterapia antitumorale. Alle donne in gravidanza vengono prescritti multivitaminici con acido folico per prevenire i difetti del tubo neurale. Il tubo neurale si sviluppa nel cervello e nel midollo spinale.

Il leucovorin non è una cura per l'autismo, ma "potrebbe avere un impatto sostanziale su una buona percentuale di bambini autistici", ha affermato Frye.

Questa settimana la FDA ha avviato il processo di approvazione del leucovorin come trattamento per l'autismo, nonostante la mancanza di ampi studi clinici di fase 3.

"Abbiamo alcune buone prove preliminari che dimostrano l'efficacia del leucovorina", ha affermato Frye. "Ma normalmente, la FDA vorrebbe vedere almeno un paio di ampi studi clinici di fase 3, randomizzati e controllati con placebo. Al momento, disponiamo solo di studi di fase 2B e sono necessarie ulteriori ricerche per rispondere a domande chiave, come il dosaggio corretto, quando iniziare e quali bambini ne trarranno i maggiori benefici".

La teoria alla base dell'uso del farmaco per l'autismo postula che alcuni bambini presentino un blocco nel trasporto dell'acido folico nel cervello, che potenzialmente contribuisce ad alcuni dei problemi neurologici associati al disturbo. La leucovorina bypassa questo blocco e può aiutare alcuni bambini autistici a migliorare la loro capacità di parlare. Tre studi clinici randomizzati e controllati sulla leucovorina per il trattamento dell'autismo hanno mostrato effetti positivi sul linguaggio.

Frye ha citato cinque studi controllati in cieco condotti fino ad oggi, tutti positivi, sebbene condotti con dosi diverse e in popolazioni diverse. Tuttavia, ha affermato, "le prove non sono ancora al livello che normalmente si avrebbe per un farmaco".

Frye si è detto "deluso" dal fatto che il suo gruppo non abbia ricevuto finanziamenti dalla nuova Autism Data Science Initiative del National Institutes of Health e che non sia stato consultato sulla progettazione dei prossimi studi clinici sulla leucovorina. "È strano, perché ho guidato questo lavoro per decenni", ha osservato.

La scienza della carenza di folati cerebrali

La carenza di folati cerebrali, o carenza di folati nel cervello, è stata descritta per la prima volta dal medico-ricercatore Vincent Ramaekers . Ramaekers ha scoperto che alcuni bambini con disturbi dello sviluppo neurologico presentavano livelli normali di acido folico nel sangue, ma bassi livelli nel liquido spinale. Ha poi collaborato con il ricercatore Edward Quadros, che stava studiando come una malattia autoimmune potesse portare a un blocco del trasporto di acido folico nel cervello. Ramaekers e Quadros hanno scoperto che gli autoanticorpi contro il recettore alfa del folato (FR⍺), che trasporta l'acido folico dal sangue al cervello e alla placenta, potrebbero causare uno sviluppo cerebrale anormale nel feto e alcuni disturbi dello spettro autistico.

Uno studio ha rilevato che oltre il 75% dei bambini con disturbo dello spettro autistico presentava autoanticorpi FR⍺ , rispetto al 10-15% dei bambini sani. Esistono prove di una predisposizione familiare o genetica allo sviluppo di autoanticorpi FR⍺. Sebbene anche la disregolazione ambientale e del sistema immunitario possa svolgere un ruolo, non ci sono prove che suggeriscano che i vaccini causino lo sviluppo di autoanticorpi FR⍺.

Il cervello ha un sistema di riserva per il FR⍺ noto come trasportatore del folato ridotto, o RFC. Il RFC non è un trasportatore efficiente quanto il FR⍺, ma può trasportare la leucovorina, nota anche come acido folinico, nel cervello. Gli enzimi cerebrali convertono la leucovorina nella forma attiva del folato.

Il trattamento con leucovorina aumenta i livelli cerebrali di folato nei bambini con deficit cerebrale di folato, o CFD. In uno studio condotto da Frye, un terzo di questi bambini ha riscontrato un miglioramento del linguaggio e di altri comportamenti dopo il trattamento con leucovorina. Due studi randomizzati condotti in Francia e India hanno mostrato risultati simili. È disponibile un test autoanticorpale per il recettore del folato (FRAT) per aiutare a identificare quali bambini potrebbero rispondere con maggiore probabilità al trattamento con leucovorina.

Il team di Frye ha anche identificato nuovi potenziali biomarcatori, come la proteina recettore del folato solubile, che potrebbero prevedere quali bambini necessitano di dosi più elevate.

Frye ha osservato che il trattamento della CFD con leucovorina presenta numerose sfumature, tra cui l'aggiunta di trattamenti aggiuntivi per ottimizzare la funzione mitocondriale.

Gli effetti collaterali associati al leucovorina sono lievi. Alcuni bambini manifestano iperattività durante le prime settimane di trattamento, ma in genere questa condizione scompare entro un mese o due. Un andamento simile si osserva anche con altre vitamine del gruppo B.

La "piccola bottiglia di speranza" di Mason

I suoi genitori raccontano che le prime parole di Mason Connor sono arrivate appena tre giorni dopo aver iniziato ad assumere leucovorina all'età di 3 anni.

Attualmente i medici possono prescrivere il farmaco solo per l'autismo off-label, ovvero riutilizzare un farmaco approvato per una patologia per curarne un'altra.

"Abbiamo svolto gli studi scientifici e il passo successivo è ottenere maggiori finanziamenti per poterlo effettivamente approvare dalla FDA", ha affermato Frye.

Ha accolto con favore il recente interesse della FDA , ma ha avvertito che "potrebbe essere stato un po' prematuro", date le lacune nelle conoscenze e la necessità di formazione medica su come prescrivere correttamente il leucovorina nell'autismo.

C'è un grosso problema. "Il Leucovorin è un farmaco vecchio e si può ottenere a un prezzo molto basso. Quindi nessuno ci guadagnerà molto. Quindi non c'è motivo per cui dovrebbero investire", ha detto Frye.

A complicare ulteriormente la sfida, l'offerta e la qualità variano. "Il Leucovorin è un farmaco generico e diversi produttori utilizzano additivi diversi", ha spiegato Frye. "Alcune formulazioni non sono ben tollerate dai bambini con autismo".

Frye raccomandava ai pazienti di usare la forma generica di leucovorina prodotta da West-Ward Pharmaceuticals, una sussidiaria statunitense di Hikma, ma, ha affermato, "è finita all'inizio di quest'anno. Al momento, l'unica fonte affidabile è una farmacia specializzata di alta qualità che sappia come prepararla per i bambini autistici". Frye sta fondando un'azienda a scopo di lucro per produrre la forma corretta di leucovorina per i bambini autistici.

Secondo l'organizzazione no-profit Every Cure , negli Stati Uniti si stima che il 20-30% di tutte le prescrizioni siano off-label. Questo avviene spesso perché sono note oltre 14.000 malattie umane per le quali non esiste un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento. Farmaci come il leucovorina vengono spesso utilizzati off-label perché i medici ritengono che i benefici superino i rischi. Tuttavia, la conoscenza di questi trattamenti è spesso limitata, quindi potrebbero rimanere inutilizzati.

David Fajgenbaum , co-fondatore e presidente di Every Cure, ha dichiarato di essere "letteralmente vivo oggi grazie a un farmaco riadattato" dopo che gli è stata diagnosticata una rara malattia simile al cancro che lo ha quasi ucciso. La sua ricerca sulla malattia ha portato alla creazione di un farmaco destinato a un'altra patologia.

"È straziante pensare che i farmaci siano sugli scaffali delle farmacie mentre qualcuno soffre di una malattia", ha detto Fajgenbaum.

Every Cure utilizza l'intelligenza artificiale per analizzare i dati medici disponibili su malattie e trattamenti per individuare potenziali corrispondenze. Every Cure ha portato alla luce il lavoro di Frye, Ramaekers, Quadros e altri sul leucovorina nel trattamento dell'autismo.

"Penso che il nostro sistema sia semplicemente imperfetto e che ci sia questa grande lacuna: le aziende farmaceutiche sono bravissime a sviluppare nuovi farmaci per nuove malattie, mentre noi, come sistema, siamo davvero pessimi nel cercare nuove malattie con vecchi farmaci. Ecco perché abbiamo lanciato Every Cure: per svelare queste cure nascoste", ha detto Fajgenbaum.

Mason ha ora 5 anni e il piano è che inizi la scuola materna tradizionale questo autunno, aiutato da una vecchia medicina a intraprendere un nuovo percorso.