L'altération génétique pourrait corriger CETTE classe de maladies

Une équipe scientifique américaine a réussi à corriger des mutations génétiques à l'origine d'une maladie ultra-rare chez la souris en modifiant l'ADN directement dans le cerveau avec une seule injection, une réussite aux « implications profondes » pour les patients atteints de maladies neurologiques.

Les détails sont publiés dans la revue Cell . Les auteurs soulignent que la technique a non seulement corrigé les mutations responsables de l'hémiplégie alternante du nourrisson, mais a également réduit les symptômes et prolongé la survie de souris qui, autrement, risquaient une mort subite.

Ces travaux menés sur plusieurs années, menés par le Centre des maladies rares du Laboratoire Jackson (JAX), le Broad Institute et l'association à but non lucratif RARE Hope, offrent un aperçu puissant du potentiel de l'édition génétique personnalisée pour les maladies neurologiques. Markus Terrey, neuroscientifique au JAX, explique :

Il y a cinq ans, on aurait cru que pénétrer dans le cerveau d'un organisme vivant et corriger l'ADN relevait de la science-fiction. Aujourd'hui, nous savons que c'est possible.

Il ajoute : « Réaliser cela directement dans le cerveau d'un organisme vivant est scientifiquement fascinant. On peut y pénétrer, corriger la mutation et maintenir les cellules corrigées pour le restant de leurs jours. »

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L'hémiplégie alternante de l'enfant (HAE) débute généralement pendant l'enfance et provoque des épisodes soudains de paralysie pouvant durer quelques minutes, voire quelques jours. Elle peut s'accompagner de dystonie (rigidité musculaire) et de retards de développement.

Les crises d’épilepsie sont une composante majeure et potentiellement mortelle de la maladie, pour laquelle il n’existe actuellement aucun remède. Bien que les traitements existants aident à contrôler les symptômes, leur efficacité est limitée. Pour cette étude, l'équipe a testé deux techniques de pointe et a constaté que la méthode dite « prime editing », qui consiste à modifier les lettres de l'ADN, était plus adaptée.

La grande majorité des cas d'HAI sont causés par des mutations du gène ATP1A3, essentiel au fonctionnement des cellules cérébrales, expliquent des notes distinctes du Jackson Laboratory et du Broad Institute.

Les chercheurs ont entrepris de développer simultanément des traitements qui pourraient corriger cinq mutations ATP1A3, y compris les quatre plus courantes, une échelle qui a rarement été tentée dans la recherche sur l'édition génétique thérapeutique - la plupart des traitements sont conçus pour corriger une mutation à la fois.

Ils ont d’abord testé la stratégie sur des cellules de patients en culture, montrant qu’ils pouvaient réparer avec succès les mutations dans jusqu’à 90 % des cellules traitées, puis sur des animaux.

Sans traitement, les souris ont développé des crises d'épilepsie, des troubles moteurs et sont mortes prématurément. Lorsque les scientifiques ont injecté leur système d'édition dans le cerveau des souris, leurs symptômes ont disparu ou ont été considérablement réduits, et elles ont survécu plus de deux fois plus longtemps que les animaux non traités.

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De plus, la fonction de la protéine ATP1A3 a été restaurée et leurs déficits moteurs et cognitifs ont été améliorés. Les traitements ont été administrés par une seule injection dans le cerveau. Il s’agissait d’un virus inoffensif appelé AAV9, qui est couramment utilisé comme véhicule de distribution dans un autre système d’édition de gènes, basé sur CRISPR.

Cela a été réalisé peu de temps après la naissance, permettant aux outils d’édition génétique d’atteindre un grand nombre de neurones dès le début de la vie.

L'objectif principal est désormais de déterminer si le traitement peut être mis en place après l'apparition des symptômes. « Si nous pouvons démontrer des bénéfices à ce stade, ce serait un nouveau pas en avant, un grand pas en avant », déclare Cathleen Lutz.

« Cette étude constitue une étape importante pour l'édition de qualité et l'un des exemples les plus prometteurs d'édition génétique thérapeutique de notre équipe », a déclaré David Liu, dont le laboratoire a développé cette technique en 2019. « Elle ouvre la voie à la possibilité de corriger un jour les causes génétiques sous-jacentes de nombreux troubles neurologiques longtemps considérés comme incurables. »

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AO