Roger Davis, biologiste : « Si vous avez une mauvaise alimentation, cela déclenche du stress dans tout votre corps : muscles, foie, graisse… partout. »

Le corps humain est un système extrêmement complexe qui fonctionne bien s'il est maintenu en équilibre. Une alimentation riche en graisses ou en sucres, le manque d'exercice, les substances toxiques ou le manque de sommeil peuvent perturber cet équilibre et provoquer toutes sortes de maladies chroniques, telles que l'obésité, le cancer et les maladies cardiaques, qui comptent parmi les principales causes de maladie et de décès dans les sociétés industrielles. On sait depuis longtemps que la réponse inflammatoire de l'organisme aux agressions quotidiennes, parfois continue et de faible intensité, explique l'origine de nombre de ces troubles. Comprendre comment elle est régulée est l'un des domaines les plus prometteurs de la médecine du futur.

Roger Davis (Kent, Royaume-Uni, 67 ans), chef du département de médecine moléculaire de la faculté de médecine Chan de l'UMASS (États-Unis), est l'un des leaders mondiaux dans ce domaine. Ses travaux, dans les années 1990, ont conduit au clonage de la protéine JNK, un interrupteur qui s'active dans nos cellules lorsque des problèmes sont détectés, qu'il s'agisse d'une infection, d'un manque d'oxygène ou d'un excès de sucre. Lorsque ce mécanisme fonctionne bien, il aide les cellules à s'adapter et à survivre, mais s'il est trop activé ou si l'interrupteur est laissé en marche, il contribue au développement de maladies comme l'arthrite ou le diabète.

Davis, l'un des scientifiques les plus cités au monde, était récemment à Madrid pour participer au congrès de la Société Espagnole de Biochimie et de Biologie Moléculaire (SEBBM), grâce à la collaboration de la Fondation BBVA.

Question : Comment la façon dont nous comprenons les effets du stress sur les cellules et notre corps a-t-elle changé depuis que vous avez commencé votre travail de pionnier ?

Réponse : Cela fait de nombreuses années que nous avons cloné JNK pour la première fois – je crois que certains de mes étudiants actuels n'étaient même pas encore nés – et notre façon de penser a beaucoup évolué depuis. Nous en savons également beaucoup plus sur les mécanismes moléculaires et leurs mécanismes de fonctionnement. Et je pense qu'il y a aussi eu un changement dans notre façon de concevoir la fonction de cette voie, sa raison d'être.

À l'origine, on le définissait comme une voie de stress, activée par de nombreux stimuli environnementaux. On pensait donc qu'il s'agissait d'une façon de réagir au stress. Aujourd'hui, on l'envisage différemment, en termes d'homéostasie, d'équilibre que le corps devrait atteindre. On considère désormais le stress comme un déséquilibre du corps, et cette voie reconnaît ce déséquilibre et le corrige. Il s'agit donc davantage d'un exercice d'équilibre physiologique que de ce que l'on pensait initialement, où il s'agissait simplement d'un événement indésirable lié à l'exposition au stress.

« Nous ne faisons qu’effleurer la surface du fonctionnement de notre corps ; il y a encore beaucoup de choses que nous ne comprenons pas. »

Q. Lorsqu'on parle d'un mécanisme qui influence tant de systèmes différents, qui peut être déséquilibré pour tant de raisons différentes, et qui ne fonctionne pas simplement en éliminant un effet nocif, comment peut-il être utilisé d'un point de vue médical ? Comment peut-on le manipuler sans provoquer d'effets indésirables ?

A. Lorsqu'on ne comprend pas quelque chose et qu'on commence à y travailler, on découvre des choses très inattendues. Nous avons notamment découvert qu'il existait dans le corps ce que l'on appelle le dialogue entre organes. Par exemple, si l'on manipule un organe, on découvre que l'impact principal de l'action se produit ailleurs dans le corps, grâce à cette connexion entre organes. C'est important à savoir, car si l'on utilise un traitement médicamenteux pour imiter le fonctionnement des gènes, on parlerait d'effet secondaire, mais il pourrait en être l'effet principal.

Si vous souhaitez agir sur un organe, une façon de procéder consiste à cibler la voie à manipuler, mais à un autre endroit, plus facile à traiter pharmacologiquement, afin d'obtenir un effet bénéfique sur l'organe à soigner. Le corps est connecté. On ne peut considérer une partie du corps isolément ou séparément d'une autre. Il faut l'envisager de manière holistique, comme un tout.

Demis Hassabis, PDG de DeepMind, a déclaré que l'IA pourrait guérir toutes les maladies d'ici une décennie. Pensez-vous que ce soit réaliste, ou les ingénieurs méconnaissent-ils la complexité de la biologie ?

A. Les ingénieurs n'ont pas besoin de comprendre les complexités ; ils doivent écrire du code logiciel capable de les gérer. Nous nous dirigeons vers cette direction, mais je ne pense pas que l'IA résoudra le problème à notre place. Ce sera un outil que tout le monde utilisera à l'avenir pour interpréter nos actions.

L'un des problèmes de la biologie actuelle est que la quantité de données et de détails avec lesquels nous travaillons dépasse ce que l'esprit humain peut gérer. Et disposer d'une IA capable de traiter toutes les informations et de distinguer l'important de l'inutile deviendra un outil très répandu. Mais je ne pense pas que l'IA à elle seule résoudra les problèmes de la biologie. C'est comme n'importe quel code informatique : si vous introduisez des erreurs, vous en extrayez des mauvaises, et il faut les utiliser intelligemment, et de manière à ce que le logiciel soit conçu pour résoudre le problème, et pas seulement de manière générique. Nous n'en sommes pas encore là.

« Je ne pense pas que l’IA à elle seule résoudra les problèmes de la biologie. »

Q. Il est courant de nos jours de voir, sur les podcasts ou sur les réseaux sociaux, des personnes justifier certains conseils nutritionnels ou de style de vie en pointant du doigt une molécule particulière exerçant une fonction spécifique dans l'organisme. Pensez-vous que cette utilisation des informations issues de la biologie moléculaire pour fournir des conseils de santé soit raisonnable, ou les informations sont-elles encore insuffisantes pour établir ces liens ?

A. Je pense que c'est raisonnable et qu'il faut le faire. Le problème est que, dans bien des cas, nous manquons de connaissances pour le faire correctement. Les recommandations doivent être formulées de manière à pouvoir évoluer au fil du temps, en fonction des connaissances. Nous savons aujourd'hui beaucoup de choses que nous ignorions auparavant.

Dans le cas de la voie JNK, elle réagit en réalité à l'alimentation. Une mauvaise alimentation, par exemple riche en graisses, déclenche un stress dans tout l'organisme : muscles, foie, graisse… partout. Ce que vous mangez a un impact considérable sur la biologie, et l'obésité est une épidémie majeure dans les pays en développement et augmente le risque de nombreuses maladies, comme le cancer.

Nous devons être attentifs à ce que nous mangeons et aux aliments que nous consommons, mais le moment des repas et les périodes de jeûne sont également importants. Cependant, dans de nombreux cas, les études humaines n'ont pas encore atteint le stade où elles permettent d'obtenir les mêmes résultats que chez d'autres organismes comme la souris. Chez la souris, un jeûne quotidien peut être très bénéfique, mais de nombreux détails de ce type restent à éclaircir et à comprendre chez l'homme.

Q. Quelles sont, selon vous, les applications les plus prometteuses pour améliorer la santé de ce que l’on sait aujourd’hui sur la régulation du stress cellulaire ?

A. Beaucoup de nos connaissances peuvent être transposées en thérapies, mais les meilleures thérapies seront probablement basées sur des informations dont nous ne disposons pas encore. Et je pense qu'il est important aujourd'hui de soutenir la science fondamentale et d'apprendre de nouvelles choses, car ce sont ces nouvelles connaissances qui seront révolutionnaires. Ce ne sera pas l'application des connaissances actuelles.

Si l'on considère les avancées de ces dernières années, comme la thérapie génique avec CRISPR, elle n'est pas le fruit d'une science planifiée. Elle a été découverte comme un système immunitaire chez les bactéries . Et quiconque s'intéressait à l'obésité ou aux maladies génétiques humaines n'aurait jamais cherché cela chez les bactéries.

Un autre exemple clinique est l'interférence ARN , pour laquelle il existe près d'une douzaine de thérapies approuvées, dont beaucoup ciblent le foie. Ces résultats sont issus de travaux pionniers sur les vers.

Je ne pense pas qu'il soit possible de prédire d'où viendra la prochaine avancée. Il est nécessaire de disposer d'un système translationnel pour que les nouvelles découvertes puissent être transférées en clinique et utilisées. Mais il faut un apport constant de nouvelles découvertes. Je pense que nous ne faisons qu'effleurer le fonctionnement de notre corps ; il y a encore tant de choses que nous ne comprenons pas.

Q. Êtes-vous préoccupé par ce qui se passe aux États-Unis en matière de science fondamentale ?

A. L'un des plus gros problèmes actuels est l'incertitude : certaines bourses ne sont pas financées, et on ignore si certaines le seront à l'avenir. Cette incertitude est un problème majeur pour les carrières scientifiques. Par exemple, avec toutes les coupes budgétaires, de nombreux programmes de master ont été annulés. Dans mon université, nous avons peut-être un quart des étudiants cette année par rapport à une année moyenne. La plupart des programmes de master ont été supprimés. Et lorsque ces étudiants constatent des difficultés à obtenir des fonds pour financer leurs études scientifiques, cela les décourage de poursuivre une carrière dans les entreprises de biotechnologie ou dans le monde universitaire. Je pense que cela a un impact important sur le flux de nouveaux talents, de nouveaux étudiants et de nouveaux postdoctorants. Je le constate avec mes propres étudiants et postdoctorants, qui me demandent toujours mon avis sur l'avenir. Il est difficile de toujours donner une réponse optimiste.