Un trasplante de médula ósea detiene una enfermedad rara en ocho pacientes

La leucoencefalopatía del adulto con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa rara y fatal. Afecta a personas adultas y está causada por mutaciones en un gen llamado CSF1R, que es esencial para que funcionen correctamente las microglía, las células que protegen el cerebro. Hasta ahora, no había cura ni buenos modelos para estudiar esta enfermedad.

Pero según innovador estudio publicado en la revista 'Science', la enfermedad se puede detener gracias a un trasplante de médula ósea que sustituye la microglía

Probado primero en ratones, y posteriormente en un pequeño ensayo clínico realizado en 6 personas, la terapia detuvo la progresión de la enfermedad. Durante un seguimiento de 24 meses, los pacientes tratados no mostraron progresión de la enfermedad, en contraste con aquellos que no recibieron el trasplante, quienes evidenciaron atrofia cerebral y deterioro clínico.

La ALSP está causada por mutaciones en el gen CSF1R, que se expresa exclusivamente en la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. La falta de modelos animales adecuados ha obstaculizado el estudio de esta patología.

Para superar este obstáculo, la investigadora Jingying Wu y su equipo de la Universidad de Fudan (China) desarrollaron dos modelos de ratón que portan mutaciones humanas en CSF1R asociadas con la enfermedad. Estos ratones reprodujeron síntomas característicos de ALSP, como pérdida de microglía, calcificaciones cerebrales, daño axonal, alteraciones en la mielina, deterioro motor y cognitivo.

El equipo utilizó una estrategia terapéutica llamada Mr BMT (microglia replacement by bone marrow transplantation), que combina el trasplante tradicional de médula ósea con la eliminación farmacológica de la microglía residente.

En los ratones modificados, esta técnica logró reemplazar más del 91 % de la microglía con células sanas que expresan CSF1R normal, mejorando de forma significativa tanto la estructura cerebral como las funciones motoras y cognitivas.

A continuación los investigadores evaluaron la eficacia del tratamiento fue evaluada en un pequeño ensayo clínico con ocho pacientes humanos con ALSP. A diferencia de los ratones, los pacientes no requieren inhibición farmacológica previa, ya que las propias mutaciones en CSF1R facilitan la sustitución de microglía tras el trasplante.

«ALSP es una enfermedad devastadora sin cura conocida. Nuestra investigación demuestra que reemplazar la microglía portadora de mutaciones por microglía sana puede detener la progresión de la enfermedad, tanto en modelos animales como en pacientes humanos», explica Bo Peng, de la Universidad de Fudan en Shanghái, uno de los autores principales del estudio.

«Por primera vez, hemos logrado la sustitución de la microglía en modelos animales y mostrado resultados prometedores en el ensayo clínico en humanos. Este es actualmente el único tratamiento clínico eficaz para la ALSP. La sustitución de la microglía, que se desarrolló en nuestro laboratorio en 2020, también tiene potencial terapéutico más allá de la ALSP para otras enfermedades neuronales», afirma Peng.

Aunque los resultados son prometedores, expertos advierten que se necesitan más estudios. «Las estrategias de reemplazo microglial tienen gran potencial terapéutico, pero aún debemos encontrar un equilibrio entre la eficiencia del reemplazo, la toxicidad sistémica y la funcionalidad de las células injertadas», señalaron los investigadores Siling Du y Jonathan Kipnis en un comentario que acompaña al estudio .

Los científicos esperan ahora extender este enfoque terapéutico a otras enfermedades neurológicas impulsadas por disfunciones en la microglía.