Vepdegestrant: Meme kanseri için ilk PROTAC

8 Ağustos 2025'te , Arvinas ve Pfizer ilaç şirketleri, ortaklaşa geliştirilen protein parçalayıcı vepdegestrant için ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) Yeni İlaç Başvurusu (NDA) sunduklarını duyurdular . Bu başvuru, daha önce klinik deneyler dışında terapötik olarak mevcut olmayan PROTAC'ların geliştirilmesinde bir dönüm noktası teşkil etmesi açısından önemlidir.

Vepdegestrant, bir molekülle östrojen reseptörüne (ER), diğeriyle de E3 ligazına bağlanır. ER ile E3 ligaz arasındaki mekansal yakınlık, ubikitinilasyona ve ardından hücresel proteazom tarafından östrojen reseptör proteininin hedefli bir şekilde parçalanmasına yol açar.

2026 yılında onaylanması beklenen vepdegestrant, daha önce endokrin tedavi görmüş ER pozitif/HER2 negatif (ER ⁺ / ^HER2- ) ve ESR1 mutasyonlu meme kanseri hastalarının tedavisi için tasarlanmıştır. ESR1 geni, östrojen reseptör alt tipi 1'i (ERα) kodlar.

ESR1 genindeki mutasyonların neden olduğu tedavi direnci, endokrin meme kanseri tedavisinde merkezi bir sorun teşkil etmektedir. Bu mutasyonlar ER'nin ligand bağlama bölgesinde meydana gelirse, östrojen molekülü bağlanmasa bile reseptörün sürekli aktivasyonuna yol açar. En yaygın mutasyonlar Y537S ve D538G'dir. Ayrıca, diğer mutasyonların da artmış metastaz oranı ve gelişmiş tümör ilerlemesiyle ilişkili olduğu bilinmektedir.

Mevcut onay başvurusu, sonuçları New England Journal of Medicine'de yayınlanan VERITAC-2 Faz III çalışmasına dayanmaktadır. Bu çalışma, vepdegestrant'ı seçici östrojen reseptörü düşürücü (SERD) fulvestrant ile karşılaştırmıştır. Daha önce CDK4/6 inhibitörü ve endokrin tedavi görmüş, ileri evre ER ⁺ / ^HER2- meme kanseri olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Birincil sonlanım noktası, özellikle ESR1 mutasyonu olan hastalara odaklanılarak, progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur.

ESR1 mutasyonlu alt grupta, vepdegestrant için karşılaştırma tedavisine kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajı gösterilmiştir (ortanca PFS: 5,0 aya karşı 2,1 ay). Buna karşılık, tüm çalışma katılımcılarının genel popülasyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajı gösterilmemiştir (3,8 aya karşı 3,6 ay). Bu durum, kişiye özel tümör tedavisinin hassas tümör genotiplemesi gerektirdiğini bir kez daha göstermektedir.