От проклятия к лекарству: превращение токсичного грибка в потенциальное лекарство от рака

Грибы дали нам пенициллин, и теперь они могут обладать противораковым потенциалом . После выделения нового класса молекул из Aspergillus flavus , токсичного для сельскохозяйственных культур гриба, связанного со смертями при раскопках древних захоронений, исследователи из Пенсильвании модифицировали химические вещества и испытали их против лейкозных клеток. Результатом стало многообещающее противораковое соединение, которое конкурирует с одобренными FDA препаратами и открывает новые горизонты в разработке противогрибковых препаратов.

«Эти результаты показывают, что еще предстоит открыть множество лекарственных средств на основе натуральных продуктов», — сказала Шерри Гао, доцент кафедры химической и биомолекулярной инженерии (CBE) и биоинженерии (BE) Университета Пенсильвании и старший автор новой статьи, опубликованной в журнале Nature Chemical Biology, посвященной результатам исследования.

Aspergillus flavus, названный так из-за своих желтых спор, долгое время считался вредоносным микробом. После открытия гробницы фараона Тутанхамона в 1920-х годах серия преждевременных смертей среди членов команды, проводившей раскопки, породила слухи о проклятии фараона. Спустя десятилетия врачи предположили, что споры грибка, дремавшие тысячелетиями, могли сыграть свою роль.

В 1970-х годах дюжина ученых проникла в гробницу Казимира IV в Польше . В течение нескольких недель десять из них умерли. Дальнейшее расследование показало, что в гробнице находился A. flavus, токсины которого могут вызывать легочные инфекции, особенно у людей с ослабленной иммунной системой.

Этот же грибок сегодня является маловероятным источником нового многообещающего метода лечения рака .

Терапия, о которой идет речь, состоит из класса рибосомально синтезированных пептидов, модифицированных с помощью процедуры RiPPs для усиления их противораковых свойств. «Очистить эти химические вещества сложно», — говорит Цююэ Не, научный сотрудник CBE и первый автор статьи. В то время как тысячи RiPP были идентифицированы в бактериях, лишь немногие были обнаружены в грибах. Это отчасти связано с тем, что предыдущие исследователи ошибочно идентифицировали грибковые RiPPs как нерибосомальные пептиды, и с их ограниченным пониманием того, как грибы создают эти молекулы. «Синтез этих соединений сложен. Но именно это и дает им их замечательную биоактивность», — добавляет она.

После очистки четырех различных RiPP исследователи обнаружили, что молекулы имеют уникальную структуру взаимосвязанных колец. Они назвали эти ранее неопубликованные молекулы асперигимицинами, в честь грибка, в котором они были обнаружены.

Даже без каких-либо модификаций, при смешивании с человеческими раковыми клетками аспергимицины продемонстрировали медицинский потенциал: два из четырех вариантов оказали сильное воздействие на лейкозные клетки .

Другой вариант, к которому исследователи добавили липид, или жирную молекулу, также обнаруженную в маточном молочке, питающем развивающихся пчел, подействовал так же хорошо, как цитарабин и даунорубицин — два одобренных FDA препарата, которые десятилетиями использовались для лечения лейкемии.

Чтобы понять, почему липиды усиливают эффективность асперигимицинов, исследователи выборочно включали и выключали гены в лейкозных клетках. Один ген, SLC46A3, оказался решающим в том, чтобы асперигимицины проникали в лейкозные клетки в достаточных количествах.

Этот ген помогает материалам покидать лизосомы, крошечные мешочки, которые собирают инородные материалы, попадающие в клетки человека. «Этот ген действует как шлюз», — говорит Ни. «Он не только облегчает проникновение асперигимицинов в клетки, но и может позволить другим циклическим пептидам делать то же самое».

Как и асперигимицины, эти химические вещества обладают лечебными свойствами (с 2000 года около двух десятков циклических пептидов получили клиническое одобрение для лечения таких разнообразных заболеваний, как рак и волчанка), но многим из них требуется модификация, чтобы они могли проникнуть в клетки в достаточных количествах.

«Знание того, что липиды могут влиять на то, как этот ген переносит химические вещества в клетки, дает нам еще один инструмент для разработки лекарств», — говорит Ни.

В ходе дальнейших экспериментов исследователи обнаружили, что асперигимицины, вероятно, нарушают процесс деления клеток . «Раковые клетки делятся бесконтрольно. Эти соединения блокируют образование микротрубочек, которые необходимы для деления клеток», — говорит Гао.

Примечательно, что эти соединения не оказали практически никакого воздействия на клетки рака молочной железы, печени или легких (или на различные бактерии и грибки), что позволяет предположить, что разрушительное действие асперигимицинов специфично для определенных типов клеток, что является важнейшей характеристикой для любого будущего препарата.

Помимо демонстрации медицинского потенциала асперигимицинов, исследователи идентифицировали схожие кластеры генов в других грибах, что говорит о том, что еще предстоит открыть больше грибковых RiPPS . «Хотя идентифицировано лишь несколько из них, почти все они проявляют сильную биоактивность. Это неисследованная область с огромным потенциалом», — говорит Ни.

Следующий шаг — тестирование асперигимицинов на животных моделях с надеждой на то, что однажды мы перейдем к клиническим испытаниям на людях. «Природа дала нам эту невероятную аптеку. Нам предстоит раскрыть ее секреты. Как инженеры, мы рады продолжать исследовать, учиться у природы и использовать эти знания для разработки лучших решений», — говорит Гао.