Ключи к крупнейшему в мире событию в области онкологии: троянские кони и анализ крови, который определит будущее пациента.

Прошло пятнадцать лет с того знакового конгресса Американского общества исследований рака (ASCO), где мировая онкология открыла дверь революционной иммунотерапии: препарат (ипилимумаб) сумел улучшить выживаемость при метастатической меланоме и изменить прогноз группы пациентов, которые до этого считались мертвыми. Наука сумела подстегнуть иммунную систему бороться с опухолевыми клетками и вступила в новую эру в борьбе с раком. Это стало отправной точкой революции, которая все еще продолжается и, как было продемонстрировано в эти выходные на новом выпуске ASCO, далека от своего пика . Персонализированная медицина — король, а иммунотерапия — один из величайших таранов против рака.

Последнее крупное глобальное событие в области онкологии ясно показало, что стратегия активизации защитной армии организма для борьбы со злокачественными клетками еще далека от завершения. Это особенно актуально в сочетании с другими методами лечения, на ранних стадиях заболевания или путем все большего уточнения профиля пациентов, которым это пойдет на пользу. «Мы видим, что применение инноваций таргетной терапии и иммунотерапии на ранних стадиях позволяет нам вылечить больше пациентов», — говорит Эрнест Надаль, директор по исследованиям в Каталонском институте онкологии из Чикаго (где проходит ASCO).

Онкологи стремятся все больше оптимизировать устоявшиеся методы иммунотерапии, которые в настоящее время работают только у 25% больных раком, а также использовать свою изобретательность для разработки новых стратегий проникновения в резистентные опухоли. В этой связи новые исследования подтверждают потенциал так называемых троянских коней , которые переносят лекарства к злокачественным клеткам; или биспецифических препаратов , которые представляют как лимфоциты, так и опухолевые клетки для облегчения их уничтожения.

Вот некоторые из основных выводов важнейшей научной конференции по онкологии:

Прогресс в лечении опухолей легких с плохим прогнозом

Несмотря на успехи в лечении некоторых видов рака легких, у других по-прежнему мало вариантов. Мелкоклеточный рак легких является наиболее агрессивным типом рака легких, на который приходится 15% случаев. Он почти всегда связан с курением, обнаруживается на поздних стадиях и очень трудно поддается лечению. Медианный уровень выживаемости составляет менее 13 месяцев, а число пациентов, которые выживают в долгосрочной перспективе, составляет менее 10%.

Вчера, в понедельник, группа под руководством Луиса Пас-Ареса, руководителя отделения клинической онкологии мадридской больницы 12 октября, представила результаты исследования III фазы в Чикаго, которое предлагает терапевтический вариант для этих пациентов. В исследовании с участием 660 пациентов пациенты получали стандартную начальную терапию, а затем, если они реагировали, им назначали поддерживающую терапию для продления выживаемости. Испытание IMforte сравнивало группу, которая получала атезолизумаб, иммунотерапию, с другой группой, которая в дополнение к атезолизумабу получала лурбинектедин, продукт, созданный из морского организма, питающегося планктоном и детритом.

«Лурбинектедин повышает эффективность иммунотерапии, поскольку он способен вызывать более восприимчивый иммунный контекст; опухоль становится более иммуногенной и лучше реагирует на иммунотерапию», — объясняет Паз-Арес. Эта комбинация в качестве поддерживающей терапии снизила риск смерти на 27% за 15 месяцев наблюдения за исследованием. «Из каждых четырех смертей вы предотвращаете одну, и когда будет более долгосрочное наблюдение, мы сможем увидеть, есть ли лекарство», — отмечает руководитель исследования, опубликованного в The Lancet. и финансировалось фармацевтической компанией Roche.

Эрнест Надаль, который не принимал участия в этом исследовании, считает, что подобные исследования «суперактуальны», поскольку они нацелены на тип опухоли с очень плохим прогнозом и небольшим количеством терапевтических альтернатив. Исследователь, по сути, отмечает, что было представлено еще одно исследование в этой подгруппе рака легких, в котором к традиционной химиотерапии добавляется биспецифический препарат , который приближает лимфоциты к опухолевым клеткам и активирует их для уничтожения этих злокачественных клеток.

CAR-T находят свое применение в солидных опухолях

В рамках этой революции в иммунотерапии был изменен прогноз для нескольких гематологических опухолей: терапия CAR-T-клетками, которая заключается в извлечении Т-лимфоцитов у пациента — типа иммунных клеток, отвечающих за защиту организма, — модификации их в лабораторных условиях для повышения эффективности и возвращения их пациенту, чтобы они могли лучше бороться с опухолью. В этом ASCO были замечены попытки выйти за рамки рака крови и пересечь надвигающуюся границу в солидные опухоли.

Исследование фазы 2, представленное на конгрессе и опубликованное в The Lancet показал, что пациенты с типом рака желудка, лечившиеся с помощью CAR-T-терапии, жили в среднем на 40% дольше, чем те, кто лечился традиционным терапевтическим подходом для этих случаев: почти восемь месяцев по сравнению с 5,5 месяцами у людей, получавших стандартное лечение. Другое исследование фазы 1, представленное в ASCO, также показало «обнадеживающие» результаты, по словам его авторов, в глиобластоме , опухоли мозга с очень плохим прогнозом.

Елена Гарральда, директор отдела исследований молекулярной терапии рака в Институте онкологии Валь-д'Эброн (VHIO), которая не принимала участия ни в одном из этих исследований, резюмирует сложность переноса CAR-T-клеток в солидные опухоли: «Найти антиген [приманку на поверхности опухоли, которую иммунная система использует для идентификации злокачественных клеток] сложнее, поскольку солидные опухоли более гетерогенны, а также в них меньше антигенов, которые встречаются только на злокачественных клетках».

Жидкая биопсия определяет будущее онкологических больных

Наука достигла прогресса в обнаружении молекулярных отпечатков пальцев — биомаркеров, — которые предоставляют массу информации об опухолях и даже позволяют заранее принимать решения относительно лечения или прогноза для пациента. «Молекулярная диагностика рака — это еще одна развивающаяся область, и наличие более глубоких молекулярных знаний об опухолях поможет нам лучше выбирать методы лечения и пациентов. Эта конференция демонстрирует, что мир молекулярной диагностики начинает сливаться с миром терапии», — резюмирует Алекс Прат, глава отделения онкологии в Hospital Clínic de Barcelona.

Примером этого, объясняет врач, является исследование SERENA-6, представленное на конгрессе и опубликованное в The New England Journal of Medicine. В этом исследовании ученые тестировали жидкую биопсию — метод, который обнаруживает биологические следы опухоли в крови — на пациентах с типом метастатического рака груди для выявления и лечения резистентности к лечению до того, как болезнь прогрессировала.

Испытание проводилось на пациентах с прогрессирующим раком груди, положительным по гормональным рецепторам. Эти пациенты изначально получают гормональное лечение, например, ингибиторы ароматазы, пока оно не перестанет действовать и не будет решен следующий шаг. Обычно это решение принимается с помощью диагностических методов визуализации, но в этом испытании оно было выполнено с помощью жидкой биопсии. «Изображение — это моментальный снимок того, что произошло давным-давно, а кровь — моментальный снимок того, что происходит сейчас, и это очень важное концептуальное изменение», — говорит Эмилио Альба, глава службы медицинской онкологии в клинической больнице университета Вирхен-де-ла-Виктория в Малаге, одной из больниц, которая под руководством Хавьера Паскуаля приняла участие в испытании.

Биопсия использовалась для выявления мутаций, вызывающих резистентность к гормональным препаратам , до того, как они стали видны на снимках. Переход с ингибитора ароматазы на камизестрант, пероральный препарат, который преодолевает резистентность, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 56%, но исследование было представлено слишком рано, чтобы узнать, приведет ли это к улучшению общей выживаемости.

«Жидкая биопсия дает нам информацию для изменения лечения до того, как у пациента начнется прогрессирование. Это позволяет нам двигаться вперед», — объясняет Прат, который не принимал участия в исследовании. Надаль также описывает это исследование как «подрывное»: «Вместо того, чтобы ждать, пока болезнь прогрессирует рентгенологически, мы наблюдаем за пациентом с помощью жидкой биопсии и меняем лечение на основе информации, предоставленной кровью, а не КТ. Жидкая биопсия экономит вам время», — говорит он.

«Троянские кони» и другие передовые методы лечения рака

Елена Гарральда, директор отдела исследований молекулярной терапии рака в Институте онкологии Валь-д'Эброн (VHIO), вспоминает 2010 год взрыва иммунотерапии: «Это была первая революция, потому что мы поняли способность иммунотерапии генерировать длительные ответы. Теперь мы пытаемся расширить это преимущество, потому что все опухоли имеют тенденцию, так или иначе, ускользать от иммунной системы, но мы нашли способ обратить вспять это уклонение только у небольшого процента пациентов», — добавляет она. Гарральда утверждает, что в этом году ASCO углубилась в разработку новых технологий , таких как биспецифические препараты или иммуноконъюгаты, которые являются теми многообещающими троянскими конями .

Среди новых методов лечения различных типов рака груди, представленных на ASCO, одним из трендов является именно применение троянских коней на ранних стадиях заболевания — таргетной комбинации препаратов, которая доставляет мощный химиотерапевтический препарат в желаемое место для уничтожения опухоли. «Мы должны начать думать о том, что когда рак груди метастазирует, троянские кони станут методами лечения, которые будут позиционированы в первую очередь», — говорит Хавьер Кортес, директор Международного центра рака груди (IBCC) в Барселоне из Чикаго.

Одним из испытаний, представивших результаты для этого типа препарата, было Destiny-Breast09. Исследование оценивало комбинацию троянского коня трастузумаба-дерукстекана с пертузумабом, ингибитором белка Her2, который вызывает ускоренный рост опухоли. Сочетание конъюгата и пертузумаба снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 44% по сравнению с текущим стандартом лечения.

Еще одна презентация с использованием похожего инструмента — исследование Ascent-04. В этом исследовании тестировалась комбинация сацитузумаба и говитекана, троянского коня с похожим механизмом, и пембролизумаба, иммунотерапии, в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным трижды негативным раком груди с экспрессией PD-L1. Исследование показало снижение риска прогрессирования или смерти на 35% по сравнению со стандартной химиотерапией плюс пембролизумаб.

Эрнест Надаль предполагает, что химиотерапия, нацеленная на опухоль, с использованием этих стратегий «позволяет использовать более высокие дозы локализованной химиотерапии, что объясняет большую эффективность при некоторых опухолях», но также поясняет, что «не всегда достигается подавляющая эффективность». Врач также подчеркивает появление биспецифических и триспецифических терапий, которые представляют лимфоциту один или несколько опухолевых маркеров. «Ведется работа над новыми, более совершенными формами иммунотерапии, нацеленными на множественные опухолевые антигены».