Готова самая полная карта генов и их вариантов для пангенома человека.

Цель пангенома человека , создания полного «атласа» человеческих генов и всех их возможных вариантов , стала ближе. Спустя двадцать два года после завершения проекта «Геном человека», в рамках которого в 2003 году была получена первая последовательность генома человека, основанная на ДНК нескольких человек, и спустя 10 лет после проекта «1000 геномов», в рамках которого в 2015 году был секвенирован генетический код более 2500 человек, два исследования, опубликованные в журнале Nature, сегодня представили результаты, способные предложить «самый полный обзор генома человека» из всех доступных на сегодняшний день. Авторы называют эти данные «настоящей сокровищницей» и являются результатом «перечитывания» более 1000 образцов ДНК из проекта «1000 геномов», что стало возможным благодаря технологиям секвенирования, разработанным в последние годы. Руководителями проекта являются Европейская лаборатория молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге и Дюссельдорфский университет имени Генриха Гейне (HHU) в Германии. В первом исследовании они также сотрудничают с Центром геномной регуляции (CRG) в Барселоне (Испания) и Институтом молекулярной патологии имени Зигфрида Шлойснига (IMP) в Вене (Австрия), а во втором – с американскими центрами Консорциума по структурным вариациям генома человека.

«Около 15 лет назад, — вспоминает Ян Корбель, руководитель группы и исполняющий обязанности директора EMBL, соавтор обоих исследований, — большая часть секвенирования генома человека основывалась на чтении небольших фрагментов ДНК, ценных, но «недостаточных для реконструкции полного генома». Однако примерно пять лет назад к технологиям «короткого чтения», позволяющим считывать лишь крошечные фрагменты ДНК за раз, присоединились технологии «длинного чтения»: способность считывать ДНК достигла десятков тысяч букв одновременно, что позволило «собрать весь геном и оценить генетическую изменчивость во всех его частях». В ходе этих двух исследований, объясняет Корбель, «мы хотели использовать возможности этих новых методов, чтобы лучше понять генетическую изменчивость человека», которая делает каждого из нас уникальным и играет ключевую роль в поддержании здоровья и развитии болезней. Эта изменчивость может выражаться как в крошечных различиях (одна или несколько разных букв ДНК), так и в целых фрагментах ДНК, которые делятся, инвертируются, повторяются или добавляются. Эти структурные варианты могут вызывать различные патологии, включая рак, и на сегодняшний день они «картированы» максимально полно.

В ходе первого исследования было проведено повторное секвенирование 1019 геномов из 26 популяций на пяти континентах , что позволило обнаружить «настоящую сокровищницу генетических вариаций», скрытую преимущественно в повторяющихся участках ДНК — областях генетического кода, которые раньше считались «мусорными» или слишком сложными для изучения. Повторно проанализировав геномы, исследованные с помощью новых методов, учёные обнаружили и классифицировали «более 167 000 структурных вариантов, что вдвое превышает известное количество структурных вариаций» в ДНК человека; у каждого человека были изменения, включающие в среднем 7,5 миллионов букв. «Это важный шаг в картировании слепых пятен генома человека и уменьшении предвзятости, которая долгое время благоприятствовала геномам европейского происхождения, что открывает путь для эффективного тестирования и терапии для людей во всём мире», — говорит Бернардо Родригес-Мартин, соавтор исследования, который работал в EMBL до перехода в CRG.

По словам исследователей, результаты, полученные в ходе этого первоначального исследования, могут более чем в 20 раз расширить информацию, опубликованную в 2023 году в рамках проекта Human Pangenome Reference Project. Более того, поскольку «примерно 3 из 5 (59%) обнаруженных вариантов присутствовали у менее чем 1% проанализированных людей, что является критически важным показателем редкости для диагностики генетических заболеваний, поскольку позволяет более эффективно отфильтровывать безвредные варианты», авторы «сократили список предполагаемых мутаций с десятков тысяч до нескольких сотен, ускорив диагностику редких генетических синдромов и других заболеваний, включая рак». Кроме того, исследование выявило новый механизм, посредством которого транспозоны, или «прыгающие гены», могут способствовать перемещению участков ДНК в новые места в геноме, приводя к появлению новых вариантов. Это представляет собой прогресс в области биологических знаний, а также конкретный вклад в прецизионную медицину.

Второе исследование было сосредоточено на выборке всего из 65 геномов , которые были подвергнуты анализу несколькими мощными методами секвенирования и реконструированы с уровнем детализации, считающимся «беспрецедентным». Учёным удалось расшифровать даже самые сложные для чтения участки ДНК, включая центромеры хромосом – точки соединения двух хромосомных «плеч». «Практически полная и без пробелов» сборка каждой хромосомы исследованных субъектов помогла авторам обнаружить крупные генетические вариации в областях, не учтённых в первой статье и других предыдущих работах.

Для обоих исследований были разработаны инновационные алгоритмы, обеспечивающие как широту анализа (первое исследование), так и глубину анализа (второе). «В одном исследовании используется меньшая мощность секвенирования, но гораздо большая когорта. В другом — меньшая когорта, но гораздо более высокая мощность секвенирования на образец. Это привело к взаимодополняющим выводам», — объясняет Корбел.

«Благодаря этим исследованиям, — говорит Тобиас Маршалл, профессор Университета Хьюстона и соавтор обеих статей, — мы создали всеобъемлющий и клинически значимый ресурс, который теперь может быть использован исследователями по всему миру для лучшего понимания истоков геномной изменчивости человека и наблюдения за тем, как на неё влияет множество различных факторов. Это прекрасный пример совместных исследований, открывающих новые перспективы в геномной науке и являющихся шагом вперёд к более полному изучению человеческого пангенома». ( Паола Олджиати )