Распространенные препараты: профиль диметилфумарата

Как действует диметилфумарат?

Диметилфумарат обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным действием. Точный механизм действия неясен. Активный ингредиент, по-видимому, повышает регуляцию антиоксидантных генов и влияет на иммунную систему посредством активации транскрипционного пути ядерного фактора (эритроидного 2)-подобного 2 (Nrf2).

Для чего используется диметилфумарат?

Диметилфумарат (Tecfidera®) используется у взрослых и подростков в возрасте от 13 лет и старше с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РС). Он считается терапией первой линии для легких и умеренных случаев. Диметилфумарат (Skilarence®, ранее Fumaderm®) также используется для умеренного и тяжелого псориаза обыкновенного, особенно когда местная терапия оказалась недостаточно эффективной. Здесь он также считается терапией первой линии.

Как дозируется диметилфумарат?

При рассеянном склерозе диметилфумарат назначается в дозе 120 мг два раза в день в течение первой недели. Поддерживающая доза со второй недели составляет 240 мг два раза в день. При псориазе доза начинается с более низкого уровня (30 мг один раз в день вечером) и увеличивается более медленно (в течение четырех недель). Поддерживающая доза при псориазе может составлять до 720 мг в день в зависимости от ответа и переносимости.

Для лучшей переносимости пероральные лекарственные формы диметилфумарата следует принимать целиком во время или после еды.

Какие побочные эффекты может иметь диметилфумарат?

Хотя диметилфумарат обладает иммуномодулирующим действием, частота инфицирования в клинических испытаниях не была выше, чем при приеме плацебо. Очень распространенные побочные эффекты включают диарею, тошноту и боли в животе, приливы, лимфо- и лейкопению, а также кетоновые тела в моче. Распространенные побочные эффекты включают головную боль, усталость, зуд и сыпь, потерю аппетита, легкую лихорадку или гриппоподобные симптомы. Серьезные побочные эффекты, такие как нарушение функции печени, тяжелые аллергические реакции или прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), могут возникать редко. Также были зарегистрированы случаи синдрома Фанкони. Пациентам, принимающим диметилфумарат, рекомендуется регулярно сдавать анализы крови, проверять функцию печени и функцию почек.

Какие взаимодействия возможны?

Во время лечения диметилфумаратом следует избегать сопутствующего применения других производных фумаровой кислоты, как системного, так и местного применения. Сопутствующее применение нефротоксичных препаратов может увеличить риск возникновения почечных побочных эффектов. Комбинации диметилфумарата с противоопухолевой или иммунодепрессивной терапией не изучались, поэтому их следует применять с осторожностью. Это также относится к Skilarence в сочетании с другими системными методами лечения псориаза. Использование живых вакцин следует ограничить исключительными случаями при приеме диметилфумарата.

Пациентам разрешено употреблять алкоголь во время приема диметилфумарата, однако им следует избегать употребления крепкого алкоголя, поскольку это может повлиять на свойства галенового препарата и повысить риск возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Каковы противопоказания?

Tecfidera абсолютно противопоказан при подозрении или подтверждении PML и тяжелой лимфопении. Skilarence противопоказан при тяжелых желудочно-кишечных расстройствах, тяжелой печеночной или почечной недостаточности, а также во время беременности и кормления грудью. Осторожность также рекомендуется при PML и тяжелой лимфопении. Skilarence противопоказан при тяжелой почечной или печеночной недостаточности, в то время как осторожность показана при Tecfidera.

Можно ли применять диметилфумарат во время беременности и кормления грудью?

В исследованиях на животных было показано, что диметилфумарат токсичен для репродуктивной системы. Его применение во время беременности противопоказано при псориазе. При рассеянном склерозе следует избегать диметилфумарата во время беременности и использовать его только при явной необходимости, когда потенциальная польза перевешивает потенциальный риск для плода.

Embryotox , Центр фармаконадзора и консультирования по эмбриональной токсикологии в больнице Charité в Берлине, утверждает, что лечение эфирами фумаровой кислоты можно продолжать до тех пор, пока не будет получен положительный результат теста на беременность. Тератогенность при беременностях, наблюдавшихся до настоящего времени, не наблюдалась. Пациентов с рассеянным склерозом следует перевести на интерферон-β или глатирамера ацетат, а пациентов с псориазом следует перевести на топические кортикостероиды или, если их недостаточно, на преднизолон или циклоспорин.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком. Согласно информации о назначении, грудное вскармливание может рассматриваться у пациентов с рассеянным склерозом, но не у пациентов с псориазом. Embryotox рекомендует тщательное наблюдение за младенцем со стороны матери и регулярное наблюдение педиатра.

Патентный спор и дальнейшие события

В настоящее время единственными препаратами, содержащими диметилфумарат, доступными в Германии, являются препарат от рассеянного склероза Tecfidara компании Biogen и препарат от псориаза Skilarence компании Almirall Hermal. В декабре 2024 года компания Biogen объявила, что первоначально прекратит распространение препаратов от псориаза Fumaderm® и Fumaderm. Окончательно они были прекращены 15 апреля 2025 года. Помимо диметилфумарата, препарат Fumaderm также содержал этилгидрофумарат. Он появился на рынке с 1990-х годов.

Skilarence считается дальнейшей разработкой и был представлен в 2017 году. Даже тогда были предположения о том, что Fumaderm будет снят с рынка. Skilarence на самом деле дешевле, и лабораторные тесты рекомендуются только каждые три месяца, а не каждый месяц, как в случае с Fumaderm.

Разгорается патентный спор вокруг Tecfidera. В базе данных ABDA (Немецкая ассоциация немецких фармацевтических производителей) содержится ряд дженериков, но они указаны как «вне распространения» и «не подлежащие продаже». Некоторые из них были выпущены в 2022 году, но судебные решения поддержали патентное требование Biogen. После некоторых споров защита от продажи Tecfidera в ЕС закончилась в феврале 2025 года. Когда Pharmazeutische Zeitung связалась с фармацевтической ассоциацией Pro Generika, она не смогла предоставить информацию о том, будут ли какие-либо дженерики (повторно) доступны и когда.

В начале 2022 года компания Biogen выпустила дироксимел фумарат (Vumerity®), новое лечение фумаровой кислотой для рассеянного склероза. Он считается фумаратом следующего поколения с улучшенной желудочно-кишечной переносимостью . Как и диметилфумарат, он является пролекарством; активный основной метаболит, монометилфумарат, идентичен.