Transplante de medula óssea interrompe doença rara em oito pacientes

A leucoencefalopatia do adulto com esferoides axonais e glia pigmentada (ALSP) é uma doença neurodegenerativa rara e fatal. Afeta adultos e é causada por mutações em um gene chamado CSF1R, essencial para o funcionamento adequado da microglia , as células que protegem o cérebro. Até o momento, não havia cura nem bons modelos para estudar esta doença.

Mas, de acordo com um estudo inovador publicado na revista ' Science ', a doença pode ser interrompida graças a um transplante de medula óssea que substitui a microglia.

Testada inicialmente em camundongos e, posteriormente, em um pequeno ensaio clínico com seis pessoas, a terapia interrompeu a progressão da doença . Durante um acompanhamento de 24 meses, os pacientes tratados não apresentaram progressão da doença, em contraste com aqueles que não receberam o transplante, que apresentaram atrofia cerebral e deterioração clínica.

A ALSP é causada por mutações no gene CSF1R, expresso exclusivamente na microglia, as células imunes residentes no cérebro. A falta de modelos animais adequados tem dificultado o estudo desta doença.

Para superar esse obstáculo, a pesquisadora Jingying Wu e sua equipe na Universidade de Fudan ( China) desenvolveram dois modelos de camundongos portadores de mutações humanas no CSF1R associadas à doença. Esses camundongos reproduziram sintomas característicos da ALSP, como perda de micróglia, calcificações cerebrais, dano axonal, alterações na mielina e comprometimento motor e cognitivo.

A equipe usou uma estratégia terapêutica chamada Mr BMT (substituição de microglia por transplante de medula óssea), que combina o transplante tradicional de medula óssea com a eliminação farmacológica da microglia residente.

Nos camundongos modificados, essa técnica conseguiu substituir mais de 91% da microglia por células saudáveis ​​que expressam CSF1R normal, melhorando significativamente tanto a estrutura cerebral quanto as funções motoras e cognitivas.

Os pesquisadores então avaliaram a eficácia do tratamento em um pequeno ensaio clínico envolvendo oito pacientes humanos com ALSP. Ao contrário dos camundongos, esses pacientes não necessitam de inibição farmacológica prévia, pois as próprias mutações do CSF1R facilitam a substituição da microglia após o transplante.

“ ALSP é uma doença devastadora sem cura conhecida . Nossa pesquisa mostra que a substituição da micróglia portadora de mutação por micróglias saudáveis ​​pode interromper a progressão da doença, tanto em modelos animais quanto em pacientes humanos”, explica Bo Peng, da Universidade Fudan em Xangai, um dos autores principais do estudo.

"Pela primeira vez, substituímos com sucesso a microglia em modelos animais e demonstramos resultados promissores em ensaios clínicos em humanos. Este é atualmente o único tratamento clínico eficaz para ALSP. A substituição da microglia, desenvolvida em nosso laboratório em 2020, também tem potencial terapêutico além da ALSP para outras doenças neuronais", afirma Peng.

Embora os resultados sejam promissores, especialistas alertam que mais estudos são necessários. "As estratégias de substituição microglial têm grande potencial terapêutico, mas ainda precisamos encontrar um equilíbrio entre a eficiência da substituição, a toxicidade sistêmica e a funcionalidade das células enxertadas", observaram os pesquisadores Siling Du e Jonathan Kipnis em um comentário que acompanha o estudo.

Os cientistas agora esperam estender essa abordagem terapêutica a outras doenças neurológicas causadas pela disfunção da microglia.