W poszukiwaniu lekarstwa na chorobę Alzheimera w oku kurczaka

Wiele postępów w medycynie, których korzyści każdy może zrozumieć, zaczyna się od naukowców zadających pytania, które są trudne do zrozumienia dla większości ludzi. Historia Tetraneuron, firmy, która obecnie ma na celu opracowanie nowego leczenia choroby Alzheimera, zaczyna się od ciekawości badacza z Instytutu Cajala CSIC (Hiszpańskiej Narodowej Rady ds. Badań Naukowych) w Madrycie. José María Frade spędził lata na badaniu, w jaki sposób układ nerwowy rozwija się w zarodkach. Pracując nad siatkówką kurcząt w trakcie swoich badań podoktoranckich w Niemczech, zaobserwował, jak neurony obumierają, gdy próbują reaktywować swój cykl komórkowy, proces, który normalnie zachodzi tylko wtedy, gdy komórki się dzielą i jest nieprawidłowy i śmiertelny dla dorosłych neuronów. Po powrocie do Madrytu Frade próbował zrozumieć ten dziwny mechanizm i odkrył centralną rolę czynnika transkrypcyjnego E2F4.

W normalnych warunkach E2F4 reguluje cykl komórkowy, pomagając zapobiegać nieumyślnemu podziałowi komórek. U dorosłych cykl komórkowy neuronów powinien pozostać wyłączony, ale zmienia się to w sytuacjach stresowych. Następnie E2F4 otrzymuje znacznik chemiczny (fosforylację) i, jak mokra skrzynka z wyłącznikami, zaczyna wysyłać nieprawidłowe sygnały, ponownie uruchamiając cykl proliferacji dorosłych neuronów. W tym niekontrolowanym środowisku rozpoczyna się kaskada choroby Alzheimera, z tworzeniem się blaszek białka beta-amyloidu w mózgu, przewlekłym stanem zapalnym i zwyrodnieniem prowadzącym do demencji .

Trochę ponad dekadę temu, zachęcony przez CSIC, Frade mówi, że zdecydował się złożyć patent oparty na tych pomysłach, które pojawiły się w trakcie jego badań: zmodyfikowana wersja E2F4 (nazywana E2F4-DN) zaprojektowana tak, aby opierać się fosforylacji, a tym samym blokować reaktywację cyklu komórkowego i niszczenie neuronów. „Zaproponowaliśmy zastosowanie tej cząsteczki, aby zapobiegać chorobom układu nerwowego i innych układów, w których problemy pojawiły się z powodu reaktywacji cyklu komórkowego i proliferacji somatycznej” — wyjaśnia Frade. Tetraneuron pojawił się następnie dzięki pewnego rodzaju zbiegowi okoliczności , takiemu, który umożliwia fascynujące odkrycia dzięki nieoczekiwanym połączeniom. „To był zupełny przypadek, kiedy pewni przedsiębiorcy skontaktowali się ze mną w sprawie innego tematu. Powiedziałem im, że mam ten patent i wtedy poznałem partnerów założycielskich firmy, z którymi rozpoczęliśmy tę podróż w 2012 roku” — wspomina.

Do tej pory leczenie choroby Alzheimera koncentrowało się na atakowaniu blaszek beta-amyloidu i splątków tau, które gromadzą się w mózgu, aż staną się toksyczne. Najnowsze zatwierdzone leki, takie jak aducanumab i lecanemab , to przeciwciała monoklonalne zaprojektowane tak, aby wiązać się ze specyficznymi białkami w organizmie. W przypadku choroby Alzheimera wiążą się one z białkami, które tworzą blaszki beta-amyloidu i pomagają układowi odpornościowemu je identyfikować i eliminować. Chociaż leki te były w stanie zmniejszyć poziom beta-amyloidu nawet o 20% lub 30%, ich zdolność do spowolnienia spadku funkcji poznawczych jest bardzo ograniczona.

Tetraneuron oferuje alternatywne podejście do tradycyjnych terapii choroby Alzheimera. Jego propozycja polega na przywróceniu funkcji neuronalnych poprzez terapię genową, która ma potencjał nie tylko spowolnienia choroby, ale także odwrócenia istniejących uszkodzeń. Podobnie jak inne terapie genowe , polega ona na wprowadzeniu genu terapeutycznego do organizmu przy użyciu zmodyfikowanego, nieszkodliwego wirusa jako nośnika. W tym przypadku gen jest specjalną wersją E2F4 (E2F4-DN), zaprojektowaną tak, aby opierała się działaniu enzymów, które zakłócają jego funkcję kontrolowania równowagi neuronalnej. Podawanie odbywa się poprzez wstrzyknięcie do zbiornika wielkiego, jamy u podstawy czaszki, która umożliwia dotarcie leku bezpośrednio do mózgu. Po dostaniu się do środka gen terapeutyczny pozostaje stale aktywny, bez konieczności powtarzania dawek. Wyniki u myszy były pozytywne.

Aby przejść trudną drogę od podstawowych nauk do zastosowania leczenia, które poprawia życie pacjentów, Tetraneuron zaprosił Álvara Pascuala Leone, profesora neurologii w Harvard Medical School, którego przyciągnęła oryginalność pomysłu Frade'a. „Wiemy, że choroby neurodegeneracyjne rozwijają się w pewnym momencie życia, ale nie są spowodowane starzeniem się per se, ani nie są obowiązkowymi konsekwencjami 65, 75 lub 85 lat” — stwierdza. Pascual Leone, który niedawno został mianowany dyrektorem medycznym firmy, proponuje, że starzenie się i to, co nam się przytrafia w życiu, powoduje zmiany w organizmie, które aktywują geny mogące wywołać chorobę. Niektóre z tych zmian wpływają na czynniki transkrypcyjne, takie jak E2F4, i tu właśnie pojawia się propozycja Tetraneuron. „Działając na te czynniki, można odwrócić zmiany patologiczne, które zaszły, a to jest radykalnie rewolucyjne” — twierdzi. „Teraz wyzwaniem jest to, jak wykazać to u ludzi, nie narażając bezpieczeństwa pacjentów” — podsumowuje.

Dla Frade'a najważniejszym odkryciem z eksperymentów na zwierzętach jest odzyskanie plastyczności synaps mózgowych, która jest kluczowa dla tworzenia pamięci. „To prowadzi nas do przekonania, że ​​będziemy w stanie odwrócić chorobę” — mówi. „Jeśli przywrócisz tę zdolność, przywrócisz zdolność mózgu do odtwarzania wspomnień, a ponieważ obwody nie są całkowicie zniszczone, ale są funkcjonalnie odłączone, w zasadzie mówimy o wyzdrowieniu osoby” — dodaje Pascual Leone.

Ángel Lucio, prezes firmy, zdaje sobie sprawę z wyzwania, jakie pozostaje w dotarciu do pacjentów po zakończeniu podstawowych faz badań i eksperymentów na zwierzętach. „Terapia genowa będzie bardzo droga i będzie wyzwaniem zobaczyć, jak tego typu terapie można zastosować w przypadku powszechnych chorób, takich jak choroba Alzheimera” — wskazuje. Obecnie terapie genowe są zazwyczaj stosowane w przypadku rzadkich chorób, które mogą dotyczyć tylko kilkudziesięciu osób. Na razie Tetraneuron planuje skierować się do pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią choroby Alzheimera, którzy są bardziej upośledzeni niż ci, którzy mogą otrzymywać istniejące terapie, które mają na celu spowolnienie choroby we wczesnych stadiach. „Powinni to być również pacjenci w wieku, który pozwala im nie cierpieć na tak pogorszony stan zdrowia” — podkreśla Lucio.

Prezes wspomina również o innym poważnym wyzwaniu: opracowaniu terapii na wystarczającą skalę, aby można było ją wykorzystać. „Nawet jeśli teoria zadziała, będziemy musieli sprawdzić, czy jesteśmy w stanie dotrzeć do wystarczającej liczby neuronów w ludzkim mózgu, który waży 1,3 kg, tak jak udało nam się to zrobić u myszy, której mózg waży 0,42 grama. Chociaż osiągnęliśmy dobry poziom ekspresji terapii u małp, których mózgi są 140 razy większe od mózgu myszy, przeskok do ludzi pozostaje poważnym wyzwaniem technicznym” – wyjaśnia Frade.

Według Lucio firma planuje podawać swoje leczenie ludziom w trzecim kwartale 2026 r., po fazie regulacyjnej i zakończeniu trwających badań na naczelnych. Czternaście lat po założeniu firmy i ponad dwie dekady po wstępnych odkryciach Frade'a, Tetraneuron będzie w stanie sprawdzić, czy jego terapia jest skuteczna w przypadku choroby, w której nauka może odnieść jedynie bardzo skromne zwycięstwa.