De ontdekking die zou kunnen verklaren waarom 'Ozempic' zou kunnen helpen tegen Alzheimer

Een nieuwe studie van wetenschappers van het Buck Institute for Aging Research heeft een verrassende factor onthuld in de strijd tegen Alzheimer en andere vormen van dementie : de suikerstofwisseling in de hersenen. Het onderzoek, gepubliceerd in Nature Metabolism , onthult hoe de afbraak van glycogeen (een opgeslagen vorm van glucose) in neuronen de hersenen kan beschermen tegen de ophoping en degeneratie van toxische eiwitten .

Glycogeen is een reserve-energiebron die opgeslagen ligt in de lever en spieren . Hoewel er ook kleine hoeveelheden in de hersenen aanwezig zijn , met name in ondersteunende cellen genaamd astrocyten , werd de rol ervan in neuronen lange tijd als onbeduidend beschouwd. "Deze nieuwe studie zet dat perspectief op losse schroeven, en doet dat met verrassende implicaties", aldus professor Pankaj Kapahi, hoofdauteur van de studie. "Opgeslagen glycogeen beperkt zich niet tot de hersenen; het speelt een rol bij pathologie", vervolgt hij.

Het onderzoeksteam, onder leiding van postdoctoraal onderzoeker Dr. Sudipta Bar , ontdekte dat neuronen in zowel vliegen- als menselijke modellen van tauopathie (een groep neurodegeneratieve ziekten waartoe de ziekte van Alzheimer behoort) overtollig glycogeen ophopen. Belangrijker nog, deze ophoping lijkt bij te dragen aan de progressie van de ziekte . Bar zegt dat tau, het beruchte eiwit dat samenklontert bij Alzheimerpatiënten, zich fysiek lijkt te binden aan glycogeen, het vasthoudt en de afbraak ervan voorkomt.

Wanneer glycogeen niet kan worden afgebroken , verliezen neuronen een essentieel mechanisme voor het beheersen van oxidatieve stress, een sleutelfactor bij veroudering en neurodegeneratie . Door de activiteit te herstellen van een enzym genaamd glycogeenfosforylase (GlyP), dat het proces van glycogeenafbraak initieert, ontdekten de onderzoekers dat ze tau-gerelateerde schade in fruitvliegjes en neuronen afkomstig van menselijke stamcellen konden verminderen.

In plaats van glycogeen als brandstof voor energieproductie te gebruiken, stuurden deze neuronen, aangestuurd door enzymen, suikermoleculen om naar de pentosefosfaatroute (PPP), een cruciale route voor de aanmaak van NADPH (nicotinamide-adeninedinucleotidefosfaat) en glutathion, moleculen die beschermen tegen oxidatieve stress. "Door de GlyP-activiteit te verhogen, waren hersencellen beter in staat om schadelijke reactieve zuurstofsoorten te ontgiften , waardoor de schade werd verminderd en zelfs de levensduur van de tauopathie-modelvliegen werd verlengd", legt Bar uit.

Nog veelbelovender was dat het team aantoonde dat dieetbeperking , een bekende levensverlengende interventie, de GlyP-activiteit op natuurlijke wijze verhoogde en tau-gerelateerde resultaten bij vliegen verbeterde. Ze imiteerden deze effecten vervolgens farmacologisch met behulp van een molecuul genaamd 8-Br-cAMP , wat aantoonde dat de voordelen van dieetbeperking gereproduceerd konden worden door dit suikerverwijderingssysteem farmacologisch te activeren. "Dit werk zou kunnen verklaren waarom GLP-1-medicijnen, zoals Ozempic, nu veel gebruikt voor gewichtsverlies, veelbelovend zijn tegen dementie, mogelijk door dieetbeperking na te bootsen", legt Kapahi uit.

De onderzoekers bevestigden ook een vergelijkbare glycogeenaccumulatie en de beschermende effecten van GlyP in menselijke neuronen afkomstig van patiënten met frontotemporale dementie (FTD), wat de potentie voor translationele therapieën versterkt. Kapahi zegt dat de studie de kracht van de vlieg benadrukt als modelsysteem om te ontrafelen hoe metabole ontregeling neurodegeneratie beïnvloedt. "Door met dit eenvoudige dier te werken, konden we menselijke neuronen veel specifieker analyseren", concludeert hij.

Kapahi noemt Bucks zeer collaboratieve omgeving ook een belangrijke factor in het werk. Zijn lab, met expertise in vliegenveroudering en neurodegeneratie, maakte gebruik van de proteomics-expertise van de laboratoria van Schilling en Seyfried (aan Emory University), evenals van het Ellerby-lab , dat gespecialiseerd is in menselijke iPSC's en neurodegeneratie.

Kapahi zegt dat deze studie niet alleen de glycogeenstofwisseling als een sleutelfactor in de hersenen benadrukt, maar ook een nieuwe weg opent in de zoektocht naar behandelingen voor Alzheimer en verwante ziekten. "Door te ontrafelen hoe neuronen suiker reguleren, hebben we mogelijk een nieuwe therapeutische strategie ontdekt: een strategie die zich richt op de interne chemie van de cel om leeftijdsgebonden achteruitgang tegen te gaan", zegt hij. "Naarmate we als samenleving ouder worden, bieden bevindingen zoals deze hoop dat een beter begrip, en mogelijk een heroriëntatie, van de verborgen suikercode in onze hersenen krachtige hulpmiddelen kan ontsluiten om dementie te bestrijden."