Alzheimer, ecco le nuove proteine che prevengono la malattia

Quando le proteine si stressano, perdono le proprie capacità e le cellule riducono le loro funzionalità. In questo caso facciamo riferimento alla proteina TDP-43, il cui accumulo in forma di aggregati è associato alla morte neuronale ed è un marcatore della Sclerosi laterale Amiotrofica (Sla), dell’Alzheimer, della Demenza Frontotemporale (Ftdl). Il corpo, quando è sano, ha trovato un meccanismo di protezione, la sumoilazione, che previene l’aggregazione di TDP-43. In uno studio da poco pubblicato su Science Advances, Serena Carra, professore del Dipartimento di Scienze biomediche, metaboliche e neuroscienze di Unimore e il team di ricerca dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia, hanno trovato il meccanismo che attiva la sumoilazione di TDP-43 e, conseguentemente, ha posto delle basi concrete per studiare, in un futuro prossimo, nuovi bersagli terapeutici.

Cos’è laproteina TDP-43

La proteina TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. D’altro canto, l’RNA stabilizza la proteina TDP-43 e ne previene l’aggregazione, che ne causa la perdita di funzionalità. Tuttavia, in condizioni di stress TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA e diventa vulnerabile, così la cellula attiva un meccanismo protettivo: la sumoilazione, appunto, ossia la cellula attacca sulla proteina TDP-43 delle etichette SUMO (in particolare SUMO2/3).

C’è uno specifico enzima che svolge questa funzione, identificato dal gruppo di ricerca della professoressa Carra: si chiama PIAS4 ed è come un guardiano che salvaguarda le molecole indifese di TDP- 43 ed attraverso la sumOilazione ne mantiene la solubilità in condizioni di pericolo.

Nelle persone affette dalle forme sporadiche e familiari di Sla e dalla Demenza Frontotemporale, il guardiano PIAS4 non riesce a proteggere le molecole di TDP-43 in pericolo e questo meccanismo protettivo diventa difettoso. Studi futuri investigheranno se questo meccanismo è alterato anche nel 50% dei malati di Alzheimer che presentano aggregati di TDP-43.

Svelato il meccanismo della sumoilazione

Per Carra,”le principali funzioni di TDP-43, la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da Sla e Demenza frontotemporale, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione sono noti da circa 20 anni”. E prosegue: “Nessuno però aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo della sumoilazione e del suo ruolo protettivo per la proteina TDP-43. Nel 2019 abbiamo intuito che questo meccanismo era stato incautamente trascurato e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca”. La scienziata sottolinea: “Oggi abbiamo dimostrato che la sumoilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessarie alla vita cellulare. Questo meccanismo protettivo non riguarda tutte le molecole di TDP-43, ma solo quelle che, a causa dello stress, si trovano in una situazione di pericolo e che non legano in modo efficiente l’RNA, il suo ‘compagno di vita’. Futuri studi dovranno stabilire se nuovi approcci farmacologici volti a potenziare l’attività del guardiano di TDP-43, PIAS4, e di questo meccanismo di protezione, la sumilazione, potranno contrastare l’aggregazione di TDP-43 nei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale”.

Le ricerche

Carra ha potuto condurre le ricerche sui meccanismi molecolari coinvolti nella Sclerosi laterale amiotrofica e Demenza frontotemporale grazie al contributo di tre realtà impegnate nel supportare la ricerca: il Grant mid-career finanziato da Fondazione Armenise Harvard e Airalzh Onlus nel 2022-23, riservato ai ricercatori giunti a metà della loro carriera con l’obiettivo di far proseguire le ricerche in una fase critica del proprio percorso professionale, e diversi Grant supportati dal 2014 da Fondazione AriSLA, attraverso i suoi bandi di annuali destinati a finanziare innovativi progetti di ricerca sulla Sla, selezionati dopo una rigorosa valutazione scientifica.

"Per fare buona ricerca e ottenere risultati solidi e concreti servono dedizione, spirito critico, lungimiranza - conclude Carra -. I risultati di questo studio partono da un’intuizione nata più di 5 anni fa, ma la capacità di riconoscerne l’importanza si fonda sull’esperienza. È solo grazie a molti anni di studio sui meccanismi di controllo di qualità delle cellule neuronali e su come essi rispondono a condizioni di stress che è stato possibile trasformare un’intuizione in un risultato scientifico che ci aiuta a meglio comprendere perché TDP-43 aggrega e sul quale possiamo progettare nuovi approcci farmacologici”.