La scoperta che potrebbe spiegare perché 'Ozempic' potrebbe aiutare contro l'Alzheimer

Un nuovo studio condotto dagli scienziati del Buck Institute for Aging Research ha rivelato un fattore sorprendente nella lotta contro l'Alzheimer e altre forme di demenza : il metabolismo degli zuccheri nel cervello. Pubblicata su Nature Metabolism , la ricerca rivela come la scomposizione del glicogeno (una forma di glucosio immagazzinata) nei neuroni possa proteggere il cervello dall'accumulo di proteine ​​tossiche e dalla degenerazione.

Il glicogeno è una fonte di energia di riserva immagazzinata nel fegato e nei muscoli . Sebbene piccole quantità siano presenti anche nel cervello, in particolare nelle cellule di supporto chiamate astrociti , il suo ruolo nei neuroni è stato a lungo considerato insignificante. "Questo nuovo studio mette in discussione questa prospettiva, e lo fa con implicazioni sorprendenti", afferma il professor Pankaj Kapahi, autore senior dello studio. "Il glicogeno immagazzinato non si limita al cervello; è coinvolto in patologie", continua.

Il team di ricerca, guidato dalla ricercatrice post-dottorato Dr. Sudipta Bar , ha scoperto che sia nei modelli di taupatia (un gruppo di malattie neurodegenerative che include il morbo di Alzheimer) sia nei moscerini che negli esseri umani, i neuroni accumulano glicogeno in eccesso. Ancora più importante, questo accumulo sembra contribuire alla progressione della malattia . Bar afferma che la tau, la famigerata proteina che si aggrega nei pazienti affetti da Alzheimer, sembra legarsi fisicamente al glicogeno, intrappolandolo e impedendone la degradazione.

Quando il glicogeno non può essere scomposto , i neuroni perdono un meccanismo essenziale per la gestione dello stress ossidativo, un fattore chiave nell'invecchiamento e nella neurodegenerazione . Ripristinando l'attività di un enzima chiamato glicogeno fosforilasi (GlyP), che avvia il processo di degradazione del glicogeno, i ricercatori hanno scoperto di poter ridurre il danno correlato alla proteina tau nei moscerini della frutta e nei neuroni derivati ​​da cellule staminali umane.

Invece di utilizzare il glicogeno come combustibile per la produzione di energia, questi neuroni, alimentati da enzimi, reindirizzavano le molecole di zucchero verso la via del pentoso fosfato (PPP), una via cruciale per la generazione di NADPH (nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) e glutatione, molecole che proteggono dallo stress ossidativo. "Aumentando l'attività del glicogeno, le cellule cerebrali erano più in grado di disintossicare le specie reattive dell'ossigeno dannose, riducendo così i danni e persino prolungando la durata della vita dei moscerini modello della taupatia", spiega Bar.

Ancora più promettente, il team ha dimostrato che la restrizione dietetica , un noto intervento che prolunga la vita, aumenta naturalmente l'attività del GlyP e migliora i risultati correlati alla tau nei moscerini . Hanno ulteriormente imitato questi effetti farmacologicamente usando una molecola chiamata 8-Br-cAMP , dimostrando che i benefici della restrizione dietetica potrebbero essere riprodotti attivando farmacologicamente questo sistema di eliminazione degli zuccheri. "Questo lavoro potrebbe spiegare perché i farmaci GLP-1, come Ozempic, ora ampiamente utilizzati per la perdita di peso, mostrano risultati promettenti contro la demenza, probabilmente imitando la restrizione dietetica", spiega Kapahi.

I ricercatori hanno anche confermato un simile accumulo di glicogeno e gli effetti protettivi del GlyP nei neuroni umani derivati ​​da pazienti con demenza frontotemporale (FTD), rafforzando il potenziale delle terapie traslazionali. Kapahi afferma che lo studio evidenzia il potenziale del moscerino come sistema modello per scoprire come la disregolazione metabolica influenzi la neurodegenerazione. "Lavorare con questo semplice animale ci ha permesso di analizzare i neuroni umani in modo molto più specifico", conclude.

Kapahi attribuisce inoltre all'ambiente altamente collaborativo di Buck un ruolo chiave nel suo lavoro. Il suo laboratorio, con esperienza nell'invecchiamento delle mosche e nella neurodegenerazione, ha sfruttato le competenze in proteomica dei laboratori Schilling e Seyfried (presso l'Università di Emory), nonché del laboratorio Ellerby , specializzato in iPSC umane e neurodegenerazione.

Kapahi afferma che questo studio non solo evidenzia il metabolismo del glicogeno come un fattore chiave nel cervello, ma apre anche una nuova strada nella ricerca di trattamenti per l'Alzheimer e le malattie correlate. "Scoprendo come i neuroni gestiscono lo zucchero, potremmo aver scoperto una nuova strategia terapeutica: una che agisce sulla chimica interna della cellula per combattere il declino legato all'età", afferma. "Con l'avanzare dell'età come società, scoperte come queste offrono la speranza che una migliore comprensione, e forse un riequilibrio, del codice nascosto dello zucchero nel nostro cervello potrebbe sbloccare potenti strumenti per combattere la demenza".