Gli scienziati correggono con successo le mutazioni dannose nel DNA mitocondriale mediante l'editing genetico.

Ricercatori olandesi hanno modificato con successo mutazioni dannose nel DNA mitocondriale utilizzando uno strumento genetico noto come editor di base. I risultati, pubblicati il ​​24 giugno sulla rivista open access PLOS Biology, offrono nuove speranze per le persone affette da malattie genetiche rare.

I mitocondri, spesso definiti le centrali elettriche della cellula, possiedono un proprio corredo di DNA. Le mutazioni in questo DNA mitocondriale possono portare a un'ampia gamma di malattie ereditarie materne , tumori e condizioni legate all'invecchiamento. Sebbene lo sviluppo della tecnologia CRISPR abbia offerto agli scienziati nuovi modi per correggere le mutazioni nel DNA nucleare, questo sistema non riesce ad attraversare efficacemente la membrana mitocondriale e a raggiungere il DNA mitocondriale.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato uno strumento chiamato " base editor" , in particolare un DdCBE (double-stranded DNA deaminase toxin A-derived cytosine base editor). Questo strumento consente agli scienziati di modificare una singola lettera del codice del DNA senza alterarlo, e funziona sul DNA mitocondriale.

Il team ha dimostrato di poter generare e correggere in laboratorio in modo efficiente mutazioni del DNA mitocondriale in diversi tipi cellulari associati a patologie. In primo luogo, hanno modificato le cellule epatiche affinché presentassero una mutazione mitocondriale che influenza la produzione di energia. Hanno poi dimostrato di poter correggere una mutazione diversa nelle cellule cutanee di un paziente affetto dalla sindrome di Gitelman, una malattia mitocondriale, ripristinando così i principali segni di una sana funzione mitocondriale.

Per facilitare l'avanzamento della terapia verso l'uso clinico, i ricercatori hanno anche testato l'efficacia della somministrazione degli editor di basi mitocondriali come mRNA , anziché DNA, e all'interno di nanoparticelle lipidiche. Hanno dimostrato che questi approcci sono più efficienti e meno tossici per le cellule rispetto ai metodi più vecchi, come i plasmidi di DNA. In particolare, le modifiche sono risultate altamente specifiche, con minime alterazioni fuori bersaglio rilevate nel DNA nucleare e molteplici alterazioni nel DNA mitocondriale.

"Il potenziale dell'editing delle basi mitocondriali per la modellazione delle malattie e i potenziali interventi terapeutici lo rende una strada promettente per la futura ricerca e sviluppo nella medicina mitocondriale", affermano gli autori, aggiungendo: "I pazienti con malattie mitocondriali sono stati a lungo esclusi dalla rivoluzione CRISPR , ma recentemente è diventata disponibile la tecnologia che ci permette finalmente di riparare le mutazioni mitocondriali. Nel nostro studio, abbiamo utilizzato questa tecnologia su organoidi epatici umani per generare un modello di malattia mitocondriale. Abbiamo impiegato una tecnica di livello clinico per riparare una mutazione nel DNA mitocondriale di cellule derivate da pazienti".

"Basandosi su precedenti sviluppi di tecnologie alternative a CRISPR per l'editing preciso del DNA mitocondriale, gli autori di questo studio hanno dimostrato per la prima volta l'utilità di questi strumenti negli organoidi (colture cellulari tridimensionali), che possono offrire informazioni essenziali negli studi preclinici. Inoltre, gli autori hanno corretto una mutazione del DNA mitocondriale in cellule derivate da pazienti, una strategia che è stata esplorata in altri studi, ma che dimostra ulteriormente il potenziale terapeutico degli editor di basi del DNA mitocondriale . Infine, gli autori hanno esplorato l'asse traslazionale della loro ricerca dimostrando per la prima volta la somministrazione di questi editor in nanoparticelle lipidiche, una strategia promettente per il trasferimento terapeutico di questi strumenti", ha spiegato a SMC Spagna Santiago Restrepo Castillo, ricercatore post-dottorato presso l'Università del Texas ad Austin (USA).

A suo parere, questo studio "rappresenta una promettente dimostrazione di concetto, che sarà completata da nuovi progressi e applicazioni degli editor di DNA mitocondriale nelle nanoparticelle lipidiche, in particolare per lo sviluppo di terapie geniche personalizzate utilizzando organoidi derivati ​​da pazienti con diverse mutazioni mitocondriali".

Sulla stessa linea, Lluís Montoliu, ricercatore del CNB-CSIC e del CIBERER-ISCIII, ritiene, in dichiarazioni rilasciate a SMC Spagna, che questo lavoro sia "sicuramente rilevante, poiché apre le porte al trattamento di malattie mitocondriali congenite estremamente gravi , finora incurabili, mediante l'uso combinato di diverse tecnologie all'avanguardia".