De la malédiction au remède : transformer un champignon toxique en un traitement potentiel contre le cancer

Les champignons nous ont donné la pénicilline, et ils pourraient désormais avoir un potentiel anticancéreux . Après avoir isolé une nouvelle classe de molécules d' Aspergillus flavus , un champignon toxique pour les cultures lié à des décès lors de fouilles funéraires anciennes, des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont modifié les composés chimiques et les ont testés sur des cellules leucémiques. Le résultat est un composé anticancéreux prometteur qui rivalise avec les médicaments approuvés par la FDA et ouvre de nouvelles perspectives dans la découverte de médicaments antifongiques.

« Ces résultats démontrent qu'il reste encore beaucoup de médicaments dérivés de produits naturels à découvrir », a déclaré Sherry Gao, professeur associé présidentiel de génie chimique et biomoléculaire (CBE) et de bio-ingénierie (BE) de Penn Compact et auteur principal d'un nouvel article publié dans Nature Chemical Biology à propos de ces résultats.

L'Aspergillus flavus, nommé ainsi en raison de ses spores jaunes, a longtemps été considéré comme un microbe nocif. Après l'ouverture du tombeau du pharaon Toutânkhamon dans les années 1920, une série de décès prématurés parmi l'équipe de fouilles a alimenté les rumeurs d'une malédiction pharaonique. Des décennies plus tard, les médecins ont émis l'hypothèse que des spores fongiques, dormantes depuis des millénaires, pourraient avoir joué un rôle.

Dans les années 1970, une douzaine de scientifiques ont visité la tombe de Casimir IV en Pologne . En quelques semaines, dix d'entre eux sont décédés. Des investigations plus poussées ont révélé que la tombe contenait A. flavus, dont les toxines peuvent provoquer des infections pulmonaires, notamment chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli.

Ce même champignon est aujourd’hui la source improbable d’une nouvelle thérapie prometteuse contre le cancer .

La thérapie en question consiste en une classe de peptides synthétisés par ribosomes, modifiés par la procédure RiPPs afin d'améliorer leurs propriétés anticancéreuses. « Purifier ces composés chimiques est difficile », explique Qiuyue Nie, chercheuse postdoctorale au CBE et première auteure de l'article. Si des milliers de RiPPs ont été identifiés chez les bactéries, seuls quelques-uns l'ont été chez les champignons. Cela est dû, en partie, au fait que des chercheurs antérieurs ont confondu les RiPPs fongiques avec des peptides non ribosomiques et à leur compréhension limitée de la façon dont les champignons créent ces molécules. « La synthèse de ces composés est complexe. Mais c'est aussi ce qui leur confère leur remarquable bioactivité », ajoute-t-elle.

Après avoir purifié quatre RiPP différents, les chercheurs ont découvert que ces molécules partageaient une structure cyclique imbriquée unique. Ils ont baptisé ces molécules inédites « aspérigimycines », d'après le champignon dans lequel elles ont été trouvées.

Même sans aucune modification, lorsqu'elles ont été mélangées à des cellules cancéreuses humaines, les aspérigimicines ont démontré un potentiel médical : deux des quatre variantes ont eu des effets puissants contre les cellules leucémiques .

Une autre variante, à laquelle les chercheurs ont ajouté un lipide, ou molécule grasse, également présent dans la gelée royale qui nourrit les abeilles en développement, a fonctionné aussi bien que la cytarabine et la daunorubicine , deux médicaments approuvés par la FDA qui sont utilisés depuis des décennies pour traiter la leucémie.

Pour comprendre pourquoi les lipides augmentaient l'efficacité des aspérigimycines, les chercheurs ont activé et désactivé sélectivement des gènes dans les cellules leucémiques. L'un d'eux, SLC46A3, s'est avéré crucial pour permettre aux aspérigimycines de pénétrer dans les cellules leucémiques en quantité suffisante.

Ce gène permet aux substances de quitter les lysosomes, ces minuscules sacs qui recueillent les corps étrangers qui pénètrent dans les cellules humaines. « Ce gène agit comme une passerelle », explique Nie. « Non seulement il facilite l'entrée des aspérigimycines dans les cellules, mais il pourrait aussi permettre à d'autres peptides cycliques de faire de même. »

Comme les aspérigimycines, ces produits chimiques ont des propriétés médicinales (près de deux douzaines de peptides cycliques ont reçu une approbation clinique depuis 2000 pour traiter des maladies aussi variées que le cancer et le lupus), mais beaucoup d’entre eux nécessitent une modification pour pénétrer dans les cellules en quantités suffisantes.

« Savoir que les lipides peuvent affecter la façon dont ce gène transporte les substances chimiques dans les cellules nous donne un autre outil pour le développement de médicaments », explique Nie.

Grâce à des expériences plus poussées, les chercheurs ont découvert que les aspérigimycines perturbent probablement le processus de division cellulaire . « Les cellules cancéreuses se divisent de manière incontrôlable. Ces composés bloquent la formation de microtubules, essentiels à la division cellulaire », explique Gao.

Il est à noter que les composés ont eu peu ou pas d’effet sur les cellules cancéreuses du sein, du foie ou du poumon (ou sur une variété de bactéries et de champignons), ce qui suggère que les effets perturbateurs des aspérigimycines sont spécifiques à certains types de cellules, une caractéristique essentielle pour tout futur médicament.

Outre la démonstration du potentiel thérapeutique des aspérigimycines, les chercheurs ont identifié des groupes de gènes similaires chez d'autres champignons, suggérant que d'autres RiPPS fongiques restent à découvrir . « Bien que seuls quelques-uns aient été identifiés, presque tous présentent une forte bioactivité. Il s'agit d'un domaine inexploré au potentiel énorme », explique Nie.

La prochaine étape consiste à tester les aspérigimycines sur des modèles animaux, dans l'espoir de passer un jour à des essais cliniques sur l'homme. « La nature nous a offert cette incroyable pharmacie. À nous d'en percer les secrets. En tant qu'ingénieurs, nous sommes impatients de continuer à explorer, à apprendre de la nature et à utiliser ces connaissances pour concevoir de meilleures solutions », déclare Gao.