Une greffe de moelle osseuse stoppe une maladie rare chez huit patients

La leucoencéphalopathie de l'adulte avec sphéroïdes axonaux et cellules gliales pigmentées (ALSP) est une maladie neurodégénérative rare et mortelle. Elle touche les adultes et est causée par des mutations du gène CSF1R, essentiel au bon fonctionnement de la microglie , les cellules qui protègent le cerveau. Jusqu'à présent, il n'existait aucun traitement curatif ni modèle clinique fiable pour étudier cette maladie.

Mais selon une étude innovante publiée dans la revue « Science », la maladie peut être stoppée grâce à une greffe de moelle osseuse qui remplace la microglie.

Testée d'abord sur des souris, puis dans le cadre d'un petit essai clinique mené auprès de six personnes, la thérapie a stoppé la progression de la maladie . Au cours d'un suivi de 24 mois, les patients traités n'ont présenté aucune progression de la maladie, contrairement à ceux n'ayant pas bénéficié de la greffe, qui ont présenté une atrophie cérébrale et une détérioration clinique.

L'ALSP est causée par des mutations du gène CSF1R, exprimé exclusivement dans la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau. Le manque de modèles animaux adaptés a entravé l'étude de cette maladie.

Pour surmonter cet obstacle, la chercheuse Jingying Wu et son équipe de l'Université Fudan ( Chine) ont développé deux modèles murins porteurs de mutations humaines du gène CSF1R associées à la maladie. Ces souris ont reproduit les symptômes caractéristiques de l'ALSP, tels que la perte de la microglie, des calcifications cérébrales, des lésions axonales, des altérations de la myéline et des troubles moteurs et cognitifs.

L’équipe a utilisé une stratégie thérapeutique appelée Mr BMT (remplacement de la microglie par transplantation de moelle osseuse), qui combine la transplantation de moelle osseuse traditionnelle avec l’élimination pharmacologique de la microglie résidente.

Chez les souris modifiées, cette technique a réussi à remplacer plus de 91 % de la microglie par des cellules saines exprimant le CSF1R normal, améliorant ainsi significativement la structure du cerveau et les fonctions motrices et cognitives.

Les chercheurs ont ensuite évalué l'efficacité du traitement dans le cadre d'un petit essai clinique portant sur huit patients atteints d'ALSP. Contrairement aux souris, ces patients ne nécessitent pas d'inhibition pharmacologique préalable, car les mutations du CSF1R facilitent elles-mêmes le remplacement de la microglie après la transplantation.

« L'ALSP est une maladie dévastatrice sans remède connu . Nos recherches montrent que le remplacement de la microglie porteuse de mutations par des cellules saines peut stopper la progression de la maladie, tant chez les animaux que chez les patients humains », explique Bo Peng de l'Université Fudan de Shanghai, l'un des principaux auteurs de l'étude.

« Pour la première fois, nous avons réussi à remplacer la microglie dans des modèles animaux et obtenu des résultats prometteurs lors d'essais cliniques sur l'homme. Il s'agit actuellement du seul traitement clinique efficace contre l'ALSP. Le remplacement de la microglie, développé dans notre laboratoire en 2020, présente également un potentiel thérapeutique au-delà de l'ALSP pour d'autres maladies neuronales », explique Peng.

Bien que les résultats soient prometteurs, les experts soulignent la nécessité de mener des études complémentaires. « Les stratégies de remplacement microglial présentent un potentiel thérapeutique important, mais il nous faut encore trouver un équilibre entre l'efficacité du remplacement, la toxicité systémique et la fonctionnalité des cellules greffées », ont souligné les chercheurs Siling Du et Jonathan Kipnis dans un commentaire accompagnant l'étude.

Les scientifiques espèrent désormais étendre cette approche thérapeutique à d’autres maladies neurologiques provoquées par un dysfonctionnement de la microglie.