Ces deux médicaments contre le cancer ont-ils les capacités nécessaires pour vaincre la maladie d’Alzheimer ?

Des scientifiques de l'UC San Francisco et de l'Institut Gladstone ont identifié deux médicaments anticancéreux prometteurs pour inverser les changements cérébraux liés à la maladie d'Alzheimer , ralentissant potentiellement, voire inversant, ses symptômes. Les résultats ont été publiés lundi dans la revue Cell.

L'étude a d'abord analysé comment la maladie d'Alzheimer modifiait l'expression génétique dans les cellules cérébrales individuelles. Les chercheurs ont ensuite recherché des médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine qui provoquent des modifications opposées de l'expression génétique.

Ils recherchaient spécifiquement des médicaments qui inverseraient les changements dans l’expression des gènes dans les neurones et d’autres types de cellules cérébrales appelées cellules gliales, qui sont toutes endommagées ou altérées dans la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs ont ensuite analysé des millions de dossiers médicaux électroniques pour montrer que les patients prenant certains de ces médicaments dans le cadre de leur traitement pour d’autres affections étaient moins susceptibles de développer cette maladie neurodégénérative.

Lorsqu'ils ont testé une combinaison des deux principaux médicaments (tous deux anticancéreux) sur un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, ils ont ralenti la dégénérescence cérébrale chez les souris et ont même restauré leur capacité à se souvenir .

« La maladie d'Alzheimer implique des modifications cérébrales complexes, ce qui la rend difficile à étudier et à traiter. Cependant, nos outils informatiques ont ouvert la voie à une approche directe de cette complexité », a déclaré Marina Sirota, Ph. D., directrice par intérim du Bakar Computational Health Sciences Institute de l'UCSF, professeure de pédiatrie et co-auteure principale de l'article. « Nous sommes ravis que notre approche informatique nous ait permis de développer une thérapie combinée potentielle contre la maladie d'Alzheimer, basée sur des médicaments existants approuvés par la FDA. »

La maladie d'Alzheimer touche 7 millions de personnes aux États-Unis. En Espagne, environ 800 000 personnes vivent avec cette maladie et environ 40 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Elle entraîne un déclin inexorable des fonctions cognitives, de l'apprentissage et de la mémoire. Cependant, des décennies de recherche n'ont permis de développer que deux médicaments approuvés par la FDA , dont aucun ne parvient à ralentir significativement ce déclin.

« La maladie d'Alzheimer résulte probablement de nombreuses altérations de nombreux gènes et protéines qui, collectivement, perturbent la santé cérébrale. Cela pose un défi pour le développement de traitements, car traditionnellement, un seul médicament était développé pour un seul gène ou une seule protéine responsable de la maladie », a déclaré Yadong Huang, Ph. D., chercheur principal et directeur du Center for Translational Advancement de Gladstone, professeur de neurologie et de pathologie à l'UCSF, et co-auteur principal de l'article.

L'équipe a compilé des données publiques issues de trois études cérébrales sur la maladie d'Alzheimer, qui ont mesuré l'expression génétique unicellulaire dans des cellules cérébrales de donneurs décédés, atteints ou non de la maladie. Ces données ont permis de générer des signatures d'expression génétique de la maladie d'Alzheimer dans les neurones et la glie.

Les chercheurs ont comparé ces signatures à celles trouvées dans la Connectivity Map, une base de données de résultats de tests sur les effets de milliers de médicaments sur l’expression des gènes dans les cellules humaines.

Sur 1 300 médicaments, 86 ont inversé l'expression génétique caractéristique de la maladie d'Alzheimer dans un type cellulaire, et 25 l'ont inversée dans plusieurs types de cellules cérébrales. Cependant, seuls 10 d'entre eux avaient encore été approuvés par la FDA pour une utilisation chez l'homme.

En examinant les dossiers conservés dans l'entrepôt de données de santé de l'UC Health, qui comprend des informations de santé anonymisées sur 1,4 million de personnes de plus de 65 ans, le groupe a découvert que plusieurs de ces médicaments semblaient avoir réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer au fil du temps.

« Grâce à toutes ces sources de données existantes, nous sommes passés de 1 300 médicaments à 86, puis à 10, puis à seulement 5 », explique Yaqiao Li, PhD, ancien étudiant diplômé de l'UCSF au sein du laboratoire de Sirota, aujourd'hui chercheur postdoctoral au sein du laboratoire de Huang à Gladstone et auteur principal de l'article. « En particulier, la richesse des données collectées dans tous les centres de santé de l'UC nous a permis d'identifier directement les médicaments les plus prometteurs. C'est comme une simulation d'essai clinique », conclut-il.

Li, Huang et Sirota ont sélectionné deux médicaments anticancéreux parmi les cinq principaux candidats pour des tests en laboratoire. Ils ont prédit qu'un médicament, le létrozole , guérirait la maladie d'Alzheimer au niveau neuronal ; et qu'un autre, l'irinotécan , agirait sur la glie. Le létrozole est couramment utilisé pour traiter le cancer du sein ; l'irinotécan est utilisé pour traiter le cancer du côlon et du poumon .

L'équipe a utilisé un modèle murin de maladie d'Alzheimer agressive associée à de multiples mutations. En vieillissant, les souris ont présenté des symptômes similaires à ceux de la maladie d'Alzheimer et ont été traitées avec un ou les deux médicaments.

La combinaison des deux traitements contre le cancer a inversé de multiples aspects de la maladie d'Alzheimer dans le modèle animal, a démantelé les signatures d'expression génétique dans les neurones et la glie qui étaient apparues avec la progression de la maladie, a réduit à la fois la formation d'amas de protéines toxiques et la dégénérescence cérébrale ; et, plus important encore, a restauré la mémoire .

« C'est très encourageant de voir la validation des données informatiques dans un modèle murin largement utilisé de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Huang. Il espère que la recherche passera bientôt à un essai clinique afin que l'équipe puisse tester directement la thérapie combinée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

« Si des sources de données totalement indépendantes, telles que les données d'expression unicellulaire et les antécédents cliniques, nous orientent vers les mêmes voies et les mêmes médicaments, et permettent ensuite de résoudre la maladie d'Alzheimer dans un modèle génétique, alors nous sommes peut-être sur la bonne voie. Nous espérons que cela pourra rapidement se traduire par une solution concrète pour des millions de patients atteints de la maladie d'Alzheimer », conclut Sirota.