En busca de una cura para el alzhéimer en el ojo de un pollo

Muchos avances médicos cuyos beneficios puede entender cualquiera comienzan con científicos haciéndose preguntas difíciles de comprender para la mayoría. La historia de Tetraneuron, una empresa que ahora quiere desarrollar un nuevo tratamiento para el alzhéimer, comienza con la curiosidad de un investigador del Instituto Cajal del CSIC, en Madrid. José María Frade llevaba años estudiando cómo se desarrolla el sistema nervioso en embriones. Mientras trabajaba en el estudio de la retina del pollo durante su etapa postdoctoral en Alemania, observó cómo las neuronas morían al intentar reactivar su ciclo celular, un proceso que, normalmente, solo ocurre cuando las células se dividen y que es anómalo y letal para las neuronas adultas. A su regreso a Madrid, Frade intentó entender aquel mecanismo extraño y descubrió el papel protagonista del factor de transcripción E2F4.

En condiciones normales, E2F4 regula el ciclo celular, ayudando a controlar que la célula no se divida cuando no debe. En adultos, el ciclo celular de las neuronas debe permanecer apagado, pero eso cambia en situaciones de estrés. Entonces, E2F4 recibe una etiqueta química (se fosforila) y, como una caja de interruptores que se moja, empieza a enviar señales anómalas, reanudando el ciclo de proliferación de las neuronas adultas. En ese entorno descontrolado, comienza la cascada patológica del alzhéimer, con la formación de placas de proteína beta-amiloide en el cerebro, la inflamación crónica y la degeneración que conduce a la demencia.

Hace algo más de una década, animado por el CSIC, Frade cuenta que decidió presentar una patente basada en estas ideas surgidas de su investigación, una versión modificada de E2F4 (llamada E2F4-DN) diseñada para resistir la fosforilación y así bloquear la reactivación del ciclo celular y la destrucción de las neuronas. “Proponíamos el uso de esta molécula para prevenir enfermedades del sistema nervioso y otros sistemas en los que surgiesen problemas por procesos de reactivación del ciclo celular y proliferación somática”, especifica Frade. Después, Tetraneuron surgió por una especie de serendipia como la que hace posibles hallazgos fascinantes por conexiones inesperadas. “Fue totalmente por casualidad, cuando unos empresarios me contactaron para otro tema. Les comenté que tenía esa patente, y ahí conocí a los socios fundadores de la empresa, con los que iniciamos este camino en 2012”, recuerda.

Hasta ahora, los tratamientos contra el alzhéimer se han centrado en atacar las placas de beta-amiloide y los ovillos de tau que se acumulan en el cerebro hasta volverse tóxicos. Los últimos fármacos aprobados, como aducanumab o lecanemab, son anticuerpos monoclonales diseñados para unirse a proteínas específicas del organismo. En el caso del alzhéimer, se unen a las que forman las placas de beta-amiloide y ayudan a que el sistema inmune las identifique y las elimine. Aunque estos fármacos hayan logrado reducir los niveles de beta-amiloide en hasta un 20 o un 30%, su capacidad para ralentizar el deterioro cognitivo es muy limitada.

Tetraneuron plantea un enfoque alternativo a las terapias tradicionales contra el alzhéimer. Su propuesta es recuperar la función de las neuronas mediante una terapia génica, con el potencial no solo de frenar la enfermedad, sino de revertir el daño ya existente. Como otras terapias génicas, consiste en introducir un gen terapéutico en el organismo utilizando un virus modificado e inofensivo como vehículo. En este caso, el gen es una versión especial de E2F4 (E2F4-DN), diseñada para resistir la acción de las enzimas que alteran su función de control del equilibrio neuronal. La administración se realiza mediante una inyección en la cisterna magna, una cavidad en la base del cráneo que permite que el tratamiento llegue directamente al cerebro. Una vez dentro, el gen terapéutico permanece activo de forma permanente, sin necesidad de repetir la dosis. Los resultados en ratones han sido positivos.

Para avanzar en el difícil camino que lleva de la ciencia básica a la aplicación de un tratamiento que mejore la vida de pacientes, Tetraneuron incorporó a Álvaro Pascual Leone, catedrático de Neurología en la facultad de Medicina de Harvard, al que atrajo la originalidad de la idea de Frade. “Sabemos que las enfermedades neurodegenerativas se desarrollan en un cierto momento de la vida, pero no están causadas por el envejecimiento en sí ni son consecuencias obligatorias de tener 65 años o 75 o 85”, afirma. Pascual Leone, que acaba de ser nombrado director médico de la compañía, plantea que el envejecimiento y lo que nos pasa en la vida provoca cambios en el organismo que activan genes que pueden desencadenar la enfermedad. Algunos de estos cambios afectan a factores de transcripción como E2F4 y ahí es donde entra la propuesta de Tetraneuron. “Actuando sobre esos factores puedes hacer reversible los cambios patológicos que han tenido lugar y eso es radicalmente revolucionario”, asegura. “Ahora el reto es cómo demostrarlo en humanos sin comprometer la seguridad de los pacientes”, concluye.

Para Frade, el hallazgo más importante de los experimentos con animales es la recuperación de la plasticidad de la sinapsis del cerebro, clave en la formación de memorias. “Eso nos hace pensar que vamos a poder revertir la enfermedad”, afirma. “Si tú restableces esa capacidad, restableces la capacidad del cerebro de recrear memorias y, como los circuitos no están totalmente destruidos, sino que están desconectados funcionalmente, en principio, estamos hablando de recuperar a la persona”, añade Pascual Leone.

Ángel Lucio, consejero delegado de la compañía, es consciente del reto que queda por delante para llegar a los pacientes, una vez completadas las fases de investigación básica y los experimentos con animales. “La terapia génica tendrá un coste muy alto, y va a suponer un reto ver cómo se pueden aplicar este tipo de terapias a enfermedades prevalentes como el alzhéimer”, indica. Ahora, las terapias génicas se suelen utilizar en enfermedades raras, que pueden tener solo unas decenas de personas afectadas. Por ahora, en Tetraneuron plantean que su objetivo serán pacientes con alzhéimer moderado a severo, con mayor deterioro que los que pueden recibir las terapias existentes, que buscan ralentizar la enfermedad en etapas tempranas. “Y también, que sean pacientes que están en un rango de edad que les permita no tener una salud tan deteriorada”, remacha Lucio.

El consejero delegado también menciona como otro desafío importante la producción de la terapia a una escala suficiente para que su uso sea viable. “Aunque la teoría funcione, vamos a ver si somos capaces de conseguir actuar sobre un número suficiente de neuronas en un cerebro humano, que pesa 1,3 kilos, como hemos logrado hacerlo en un ratón, que tiene un cerebro de 0,42 gramos; aunque hemos logrado un buen nivel de expresión de la terapia en monos, que tienen un cerebro 140 veces mayor que el de un ratón, el salto a humanos sigue siento un desafío técnico importante”, explica Frade.

Según explica Lucio, la empresa prevé inyectar su tratamiento en humanos en el tercer trimestre de 2026, tras la fase regulatoria y la finalización de los ensayos en primates que aún siguen en marcha. Catorce años tras la formación de la empresa y más de dos décadas después de los primeros hallazgos de Frade, Tetraneuron podrá ver si su terapia es útil frente a una enfermedad contra la que la ciencia solo puede reivindicar victorias muy pobres.