Knochenmarktransplantation stoppt seltene Krankheit bei acht Patienten

Die adulte Leukenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden und pigmentierter Glia (ALSP) ist eine seltene und tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung. Sie betrifft Erwachsene und wird durch Mutationen im Gen CSF1R verursacht, das für die ordnungsgemäße Funktion der Mikroglia , der Zellen, die das Gehirn schützen, unerlässlich ist. Bisher gab es weder eine Heilung noch gute Modelle zur Erforschung dieser Krankheit.

Doch einer innovativen Studie zufolge, die in der Fachzeitschrift „ Science “ veröffentlicht wurde, kann die Krankheit dank einer Knochenmarktransplantation, bei der die Mikroglia ersetzt wird, gestoppt werden.

Die Therapie wurde zunächst an Mäusen und anschließend in einer kleinen klinischen Studie mit sechs Personen getestet und stoppte das Fortschreiten der Krankheit . Während einer 24-monatigen Nachuntersuchung zeigten die behandelten Patienten kein Fortschreiten der Krankheit. Im Gegensatz dazu zeigten die Patienten ohne Transplantation Hirnatrophie und eine Verschlechterung ihres klinischen Zustands.

ALSP wird durch Mutationen im CSF1R-Gen verursacht, das ausschließlich in Mikroglia, den Immunzellen des Gehirns, exprimiert wird. Der Mangel an geeigneten Tiermodellen erschwert die Erforschung dieser Krankheit.

Um dieses Hindernis zu überwinden, entwickelten die Forscherin Jingying Wu und ihr Team an der Fudan-Universität ( China) zwei Mausmodelle mit menschlichen Mutationen im CSF1R-Gen, die mit der Krankheit in Zusammenhang stehen. Diese Mäuse zeigten charakteristische Symptome für ALSP, wie etwa den Verlust von Mikroglia, Hirnverkalkung, Axonschäden, Myelinveränderungen sowie motorische und kognitive Beeinträchtigungen.

Das Team verwendete eine therapeutische Strategie namens Mr BMT (Mikroglia-Ersatz durch Knochenmarktransplantation), die eine traditionelle Knochenmarktransplantation mit der pharmakologischen Eliminierung der residenten Mikroglia kombiniert.

Bei den modifizierten Mäusen gelang es mit dieser Technik, mehr als 91 % der Mikroglia durch gesunde Zellen zu ersetzen , die normales CSF1R exprimieren, wodurch sowohl die Gehirnstruktur als auch die motorischen und kognitiven Funktionen deutlich verbessert wurden.

Anschließend untersuchten die Forscher die Wirksamkeit der Behandlung in einer kleinen klinischen Studie mit acht menschlichen Patienten mit ALSP. Im Gegensatz zu Mäusen benötigen diese Patienten keine vorherige pharmakologische Hemmung, da die CSF1R-Mutationen selbst den Mikroglia-Ersatz nach der Transplantation erleichtern.

„ ALSP ist eine verheerende Krankheit, für die es bisher keine Heilung gibt . Unsere Forschung zeigt, dass der Ersatz mutationstragender Mikroglia durch gesunde Mikroglia das Fortschreiten der Krankheit sowohl im Tiermodell als auch bei menschlichen Patienten stoppen kann“, erklärt Bo Peng von der Fudan-Universität in Shanghai, einer der leitenden Autoren der Studie.

„Zum ersten Mal ist es uns gelungen, Mikroglia in Tiermodellen zu ersetzen und in klinischen Studien am Menschen vielversprechende Ergebnisse zu zeigen. Dies ist derzeit die einzige wirksame klinische Behandlung für ALSP. Der Mikroglia-Ersatz, der 2020 in unserem Labor entwickelt wurde, hat auch über ALSP hinaus therapeutisches Potenzial für andere neuronale Erkrankungen“, sagt Peng.

Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, warnen Experten, dass weitere Studien erforderlich sind. „Strategien zum Mikroglia-Ersatz haben großes therapeutisches Potenzial, aber wir müssen noch ein Gleichgewicht zwischen Ersatzeffizienz, systemischer Toxizität und der Funktionalität der transplantierten Zellen finden“, stellten die Forscher Siling Du und Jonathan Kipnis in einem Kommentar zur Studie fest.

Wissenschaftler hoffen nun, diesen therapeutischen Ansatz auf andere neurologische Erkrankungen ausweiten zu können, die auf einer Funktionsstörung der Mikroglia beruhen.