Vom Fluch zum Heilmittel: Aus einem giftigen Pilz wird ein potenzielles Krebsmedikament

Pilze haben uns das Penicillin beschert, und nun könnten sie möglicherweise auch gegen Krebs wirken. Nachdem sie eine neue Molekülklasse aus Aspergillus flavus , einem pflanzentoxischen Pilz, der mit Todesfällen bei antiken Grabungen in Verbindung gebracht wird, isoliert hatten, modifizierten Forscher der Pennsylvania University die Chemikalien und testeten sie an Leukämiezellen. Das Ergebnis ist ein vielversprechender Wirkstoff gegen Krebs, der mit FDA-zugelassenen Medikamenten konkurrieren kann und neue Wege in der Entwicklung von Antimykotika eröffnet.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass es noch viele weitere aus Naturprodukten gewonnene Medikamente zu entdecken gibt“, sagte Sherry Gao, Presidential Associate Professor of Chemical and Biomolecular Engineering (CBE) and Bioengineering (BE) bei Penn Compact und Hauptautorin eines neuen Artikels über die Erkenntnisse, der in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde.

Aspergillus flavus, benannt nach seinen gelben Sporen, galt lange als schädliche Mikrobe. Nach der Öffnung des Grabes von Pharao Tutanchamun in den 1920er Jahren nährte eine Reihe vorzeitiger Todesfälle unter den Ausgrabungsteams Gerüchte über einen pharaonischen Fluch. Jahrzehnte später vermuteten Ärzte, dass jahrtausendelang ruhende Pilzsporen eine Rolle gespielt haben könnten.

In den 1970er Jahren betraten ein Dutzend Wissenschaftler das Grab von Kasimir IV. in Polen . Innerhalb weniger Wochen starben zehn von ihnen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass das Grab A. flavus enthielt, dessen Toxine Lungeninfektionen auslösen können, insbesondere bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem.

Derselbe Pilz ist heute die unwahrscheinliche Quelle einer vielversprechenden neuen Krebstherapie .

Die Therapie basiert auf einer Klasse ribosomal synthetisierter Peptide, die mithilfe des RiPP-Verfahrens modifiziert wurden, um ihre krebshemmenden Eigenschaften zu verbessern. „Die Reinigung dieser Chemikalien ist schwierig“, sagt Qiuyue Nie, Postdoktorandin am CBE und Erstautorin der Studie. Während Tausende von RiPPs in Bakterien identifiziert wurden, wurden nur wenige in Pilzen gefunden. Dies liegt zum Teil daran, dass frühere Forscher Pilz-RiPPs fälschlicherweise als nicht-ribosomale Peptide identifizierten und ihr Verständnis davon, wie Pilze diese Moleküle bilden, unzureichend war. „Die Synthese dieser Verbindungen ist komplex. Aber genau das verleiht ihnen ihre bemerkenswerte Bioaktivität“, fügt sie hinzu.

Nach der Reinigung von vier verschiedenen RiPPs entdeckten die Forscher, dass die Moleküle eine einzigartige, ineinandergreifende Ringstruktur aufwiesen. Sie nannten diese bisher unveröffentlichten Moleküle Asperigimycine, nach dem Pilz, in dem sie gefunden wurden.

Auch ohne jegliche Modifikationen zeigten die Aspergillus-Medikamente in Kombination mit menschlichen Krebszellen medizinisches Potenzial: Zwei der vier Varianten zeigten eine starke Wirkung gegen die Leukämiezellen .

Eine andere Variante, der die Forscher ein Lipid oder Fettmolekül hinzufügten, das auch in Gelée Royale vorkommt, das sich zur Nahrung für sich entwickelnde Bienen dient, wirkte ebenso gut wie Cytarabin und Daunorubicin , zwei von der FDA zugelassene Medikamente, die seit Jahrzehnten zur Behandlung von Leukämie eingesetzt werden.

Um zu verstehen, warum Lipide die Wirksamkeit von Asperigimycinen steigern, schalteten die Forscher in den Leukämiezellen gezielt Gene an und aus. Ein Gen, SLC46A3, erwies sich als entscheidend dafür, dass Asperigimycine in ausreichender Menge in die Leukämiezellen gelangen konnten.

Dieses Gen hilft Stoffen, Lysosomen zu verlassen, die winzigen Beutel, in denen Fremdstoffe gesammelt werden, die in menschliche Zellen gelangen. „Dieses Gen fungiert wie ein Tor“, sagt Nie. „Es erleichtert nicht nur den Eintritt von Asperimycinen in die Zellen, sondern ermöglicht möglicherweise auch anderen zyklischen Peptiden, dasselbe zu tun.“

Wie Asperigimycine haben diese Chemikalien medizinische Eigenschaften (fast zwei Dutzend zyklische Peptide wurden seit dem Jahr 2000 für die Behandlung so unterschiedlicher Krankheiten wie Krebs und Lupus klinisch zugelassen), viele von ihnen müssen jedoch modifiziert werden, um in ausreichenden Mengen in die Zellen zu gelangen.

„Das Wissen, dass Lipide den Transport von Chemikalien durch dieses Gen in die Zellen beeinflussen können, gibt uns ein weiteres Werkzeug für die Arzneimittelentwicklung“, sagt Nie.

Durch weitere Experimente entdeckten die Forscher, dass Asperigimycine wahrscheinlich den Zellteilungsprozess stören . „Krebszellen teilen sich unkontrolliert. Diese Verbindungen blockieren die Bildung von Mikrotubuli, die für die Zellteilung essentiell sind“, sagt Gao.

Bemerkenswerterweise zeigten die Verbindungen keine oder nur eine geringe Wirkung auf Brust-, Leber- oder Lungenkrebszellen (oder auf eine Reihe von Bakterien und Pilzen). Dies lässt darauf schließen, dass die zerstörenden Effekte der Asperigimycine auf bestimmte Zelltypen beschränkt sind – ein entscheidendes Merkmal für jedes zukünftige Medikament.

Neben dem Nachweis des medizinischen Potenzials von Asperigimycinen identifizierten die Forscher ähnliche Gencluster in anderen Pilzen. Dies deutet darauf hin, dass noch weitere Pilz-RiPPS entdeckt werden müssen . „Obwohl bisher nur wenige identifiziert wurden, weisen fast alle eine starke Bioaktivität auf. Dies ist ein unerforschter Bereich mit enormem Potenzial“, sagt Nie.

Der nächste Schritt besteht darin, Asperigimycine an Tiermodellen zu testen, mit der Hoffnung, eines Tages klinische Studien am Menschen durchführen zu können. „Die Natur hat uns diese unglaubliche Apotheke geschenkt. Es liegt an uns, ihre Geheimnisse zu lüften. Als Ingenieure freuen wir uns darauf, weiter zu forschen, von der Natur zu lernen und dieses Wissen zu nutzen, um bessere Lösungen zu entwickeln“, sagt Gao.