Bağışıklığı yavaşlatan hücrelerin sırrı 2025 Nobel Tıp Ödülü'yle ortaya çıktı.

1950'lerde formüle edilen klonal seçilim teorisiyle , bağışıklığın büyük bilmecesi nihayet çözülmüş gibi görünüyordu. Savunucusu Burnet , her lenfositin yalnızca bir tür antijen reseptörü ürettiğini söylüyordu: Yabancı bir antijeni tanırsa hücre aktive olur ve çoğalır; vücudun kendisinden bir molekülü tanırsa ortadan kaldırılır. Bu, bağışıklık sisteminin bize karşı dönmeden herhangi bir yabancı ajandan bizi nasıl koruyabildiğini açıklayan mekanizmaydı.

Ancak o zaman bile, otoimmün hastalıkları inceleyenler bunun yeterli olmadığını hissettiler. Ne kadar kapsamlı olursa olsun hiçbir seçilim mükemmel olamazdı. Bazı "otoreaktif" lenfositler kaçınılmaz olarak timüsün kontrolünden kaçar ve periferde dolaşırlar. Ancak çoğu durumda herhangi bir zarara yol açmazlar. O andan itibaren sorun, bağışıklık sisteminin yabancı maddeleri nasıl tanıdığını anlamak değil, patojenlere tepki verme yeteneğini kaybetmeden kendini nasıl tolere edebildiğini anlamaktı.

Sonraki yıllarda, timusta vücudun dört bir yanındaki antijenleri ifade ederek lenfositleri "eğitebilen" AIRE geninin keşfi, toleransın temel mekanizmalarını açıklığa kavuşturdu. Ancak, yetişkin vücudunda, timus dışında, bağışıklık sisteminin nasıl korunduğu henüz açıklanamadı. Ray Owen, Peter Medawar ve Burnet tarafından yapılan deneyler, toleransın "edinilebileceğini" göstermiş, ancak toleransın nasıl ve daha da önemlisi, hangi hücrelerin bu durumu sürdürmede rol oynadığını belirleyememişlerdi .

İşte bu noktada , düzenleyici T hücrelerini (Treg) ve bunların işlevini yöneten FOXP3 genini tanımlayan Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell ve Shimon Sakaguchi'ye verilen 2025 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne yol açan hikaye başlıyor. Bu keşiflerle bilim insanları, bağışıklık kontrolünün ikinci seviyesini ortaya çıkardılar : savunma sisteminin organizmanın kendisine karşı bir silaha dönüşmesini engelleyen dahili, aktif ve dinamik bir fren.

1990'larda, Shimon Sakaguchi, bu hastalığın varlığını ilk gösteren kişiydi. Belirli lenfosit popülasyonlarından yoksun bırakılmış fareleri inceleyerek, insan otoimmün hastalıklarına benzer şekilde yaygın bir iltihap geliştirdiklerini gözlemledi. CD25 adlı bir molekülle karakterize edilen küçük bir hücre grubunun yeniden sisteme dahil edilmesi, hastalığı önledi. Bu hücreler, tüm bağışıklık hücresi ordusunu kontrol altında tutabilen bir azınlık olan düzenleyici T hücreleriydi (Treg lenfositleri).

Aynı dönemde, Amerika Birleşik Devletleri'nde Mary Brunkow ve Fred Ramsdell, yıkıcı bir otoimmünite türünden muzdarip olan "scurfy" adlı bir fare türü üzerinde çalışıyorlardı. Yıllar süren genetik haritalama çalışmalarının ardından, hastalığın nedeninin "forkhead" adı verilen bir transkripsiyon faktörü ailesine ait, daha önce tanımlanmamış bir gendeki küçük bir mutasyon olduğunu keşfettiler: Bu genin adını Foxp3 koydular. Genin normal versiyonunu mutant farelere enjekte ettiklerinde hastalık ortadan kalktı. Kısa bir süre sonra, aynı genin, sistemik otoimmünitenin ölümcül bir insan formu olan IPEX sendromundan etkilenen çocuklarda mutasyona uğradığı görüldü.

İşte bu noktada iki araştırma çizgisi birleşti : Sakaguchi, Foxp3'ün yalnızca izole ettiği düzenleyici T hücrelerinde ifade edildiğini ve aktivasyonunun normal bir lenfositi bağışıklık tepkilerini baskılayıp toleransı koruyabilen bir hücreye dönüştürmeye yettiğini gösterdi. Brunkow ve Ramsdell ise, Foxp3 olmadan Treg hücrelerinin hiç gelişmediğini gösterdi. Böylece bağışıklığın tüm mimarisi yeni bir denge düzeyine ulaştı: tek bir gene kayıtlı, bağışıklık tepkisini bastırmada uzmanlaşmış düzenleyici hücrelerin oluşumunu tetikleyebilen bir öz düzenleme sistemi.

Bu frenin yokluğu sadece otoimmün hastalıkları değil, aynı zamanda kronik iltihaplanmaları, alerjileri, bazı immünolojik kısırlık biçimlerini ve tersine tümörlerin kendilerini çevreleyen savunma mekanizmalarını "kapatma" yeteneğini de açıklıyor .

Treg'ler, aslında, duruma bağlı olarak bağışıklık tepkisinin yoğunluğunu artırabilen veya azaltabilen bir "hacim düzenleyici" işlevi görürler. Dokularda, iltihabı hafifleten, hiperaktif lenfositleri hayati besinlerden mahrum bırakan ve yanlış alarmları sınırlamak için nöbetçi hücrelerle etkileşime giren sinyaller yayarlar. Bu, sürekli ve esnek bir kontroldür. Treg'ler tükendiğinde, sonuçlar anında ortaya çıkar: otoimmün hastalıklar, organ reddi ve kalıcı iltihap. Tersine, aşırı Treg, bağışıklık sistemi aşırı baskılandığı ve patojenler ile tümörler, vücudumuzun onları yok etmek için tasarlanmış tepkisinden kaçındığı için kronik enfeksiyonları veya tümör büyümesini teşvik edebilir. Bu yılki ödüllü keşiflerin muazzam tedavi potansiyeline yol açan da tam olarak bu ikili yapıdır.

En umut verici stratejiler iki zıt yolda ilerliyor. Birincisi, bağışıklık aşırı olduğunda Treg hücrelerini güçlendirmek. Tip 1 diyabet, ülseratif kolit, romatoid artrit veya atopik dermatit gibi hastalıklarda, hastanın Treg hücrelerinin laboratuvarda çoğaltılıp vücuda geri verilmesini içeren hücre tedavisi yaklaşımları test ediliyor. Alternatif olarak, Treg hücrelerini kontrollü dozlarda interlökin-2 veya reseptörlerini seçici olarak aktive edebilen rezpegaldeslökin gibi moleküllerle doğrudan canlı üzerinde uyarma girişimleri de yapılıyor. Bazı durumlarda, Treg hücreleri, yalnızca belirli bir dokuda veya belirli bir antijene karşı iltihabı bastırmak üzere programlanmış "kişiye özel" reseptörlerle (CAR-Treg'ler olarak adlandırılır) tasarlanıyor.

Aynı mantık organ nakilleri için de geçerlidir: Nakledilen dokuya özgü Treg hücrelerinin artırılması, genel bağışıklık baskılayıcı ilaçlara başvurmadan reddedilmeyi azaltabilir ve yaşam kalitesi ve süresi üzerinde olumlu etkilere sahiptir. Sistemin zararsız maddelere aşırı tepki verdiği alerjilerde bile, bu alerjenlere ayrılmış Treg hücrelerinin oranını artırmak toleransı geri kazandırabilir ve semptomları azaltabilir. Doğal bir bağışıklık olayı olan hamilelikte bile, Treg hücreleri annenin vücudunun genetik olarak farklı bir organizmayı kabul etmesini sağlamada önemli bir rol oynar ve işlevlerinin daha iyi anlaşılması, preeklampsi veya tekrarlayan kayıplar gibi komplikasyonların ele alınması için yeni yollar açar.

İkinci yol, aşırı toleransın hastalığı tetiklediği Treg hücrelerini engellemektir. Örneğin birçok tümör, bağışıklık sisteminden korunmak için Treg hücrelerini kullanır. Bunları lokal olarak etkisiz hale getirmek veya birikimlerini önlemek, antitümör yanıtını yeniden etkinleştirebilir. Son çalışmalar, CCR8 gibi tümör Treg hücrelerine özgü reseptörleri tanımlamıştır. Bu reseptörler, bağışıklık sisteminin geri kalanını etkilemeden seçici olarak hedeflenmelerini sağlayarak tümörü tam anlamıyla açığa çıkarır ve onu yok eden öldürücü hücreler için tekrar görünür hale getirir.

Tüm bu uygulamalar, henüz mükemmelleştirilme aşamasında olsalar da ortak bir özelliğe sahiptirler: Hepsi, aynı endojen öz düzenleme sistemini kullanarak bağışıklık sisteminde dengeyi yeniden sağlamayı amaçlarlar .

Bugünkü Nobel Ödülü'ne yol açan bilimsel hikâye, aynı zamanda bir yöntem dersi niteliğindedir. Bir zamanlar marjinal kabul edilen bir fikir - 1970'lerde kanıt yetersizliği nedeniyle terk edilen "baskılayıcı lenfositler" fikri - teknolojinin titizlikle kanıtlanmasına olanak sağlamasıyla kurtarıldı. Terk edilmiş hipotezler, tartışılmaz verilerin varlığında yeniden ön plana çıktı ve Galileo'nun fikrinin alternatiflerine kıyasla gücünü bir kez daha gösterdi.

Bu konular hakkında daha fazlası: