Ученые успешно исправили вредные мутации в митохондриальной ДНК с помощью редактирования генов.

Исследователи из Нидерландов успешно отредактировали вредные мутации в митохондриальной ДНК с помощью генетического инструмента , известного как редактор баз. Результаты, опубликованные 24 июня в журнале открытого доступа PLOS Biology, предлагают новую надежду для людей с редкими генетическими заболеваниями.

Митохондрии, часто называемые электростанциями клетки, обладают собственным набором ДНК. Мутации в этой митохондриальной ДНК могут привести к широкому спектру наследуемых по материнской линии заболеваний , рака и состояний, связанных со старением. Хотя развитие технологии CRISPR дало ученым новые способы исправления мутаций в ядерной ДНК, эта система не может эффективно пересекать митохондриальную мембрану и достигать митохондриальной ДНК.

В новом исследовании ученые использовали инструмент, называемый редактором оснований , а именно DdCBE (редактор оснований цитозина, полученный из двухцепочечной ДНК-дезаминазы токсина А). Этот инструмент позволяет ученым модифицировать одну букву кода ДНК, не изменяя ее, и он работает на митохондриальной ДНК.

Команда продемонстрировала, что они могут эффективно генерировать и исправлять мутации митохондриальной ДНК в нескольких типах клеток, связанных с заболеваниями, в лабораторных условиях. Сначала они модифицировали клетки печени , чтобы они несли митохондриальную мутацию, которая влияет на выработку энергии. Затем они показали, что могут исправить другую мутацию в клетках кожи у пациента с синдромом Гительмана, митохондриальным расстройством, тем самым восстановив ключевые признаки здоровой функции митохондрий.

Чтобы облегчить продвижение терапии к клиническому использованию, исследователи также проверили эффективность доставки редакторов митохондриальных оснований в виде мРНК , а не ДНК, и в липидных наночастицах. Они показали, что эти подходы более эффективны и менее токсичны для клеток, чем старые методы, такие как ДНК-плазмиды. Примечательно, что редактирование было высокоспецифичным, с минимальными нецелевыми изменениями, обнаруженными в ядерной ДНК, и множественными изменениями в митохондриальной ДНК.

«Потенциал редактирования митохондриальных оснований для моделирования заболеваний и потенциальных терапевтических вмешательств делает его многообещающим направлением для будущих исследований и разработок в области митохондриальной медицины», — заявляют авторы, добавляя: «Пациенты с митохондриальными заболеваниями долгое время были исключены из революции CRISPR , но недавно стала доступна технология, которая наконец-то позволяет нам исправлять митохондриальные мутации. В нашем исследовании мы использовали эту технологию в органоидах печени человека для создания модели митохондриального заболевания. Мы использовали клиническую технику для исправления мутации в митохондриальной ДНК клеток, полученных от пациентов».

«Основываясь на предыдущих разработках альтернативных технологий CRISPR для точного редактирования митохондриальной ДНК, авторы этого исследования впервые продемонстрировали полезность этих инструментов в органоидах (трехмерных клеточных культурах), которые могут предоставить важную информацию в доклинических исследованиях. Кроме того, авторы исправили мутацию митохондриальной ДНК в клетках, полученных от пациентов, стратегия, которая была исследована в других исследованиях, но которая дополнительно демонстрирует терапевтический потенциал редакторов оснований митохондриальной ДНК . Наконец, авторы исследовали трансляционную ось своего исследования, впервые продемонстрировав доставку этих редакторов в липидных наночастицах, многообещающую стратегию для терапевтического переноса этих инструментов», — объяснил SMC Spain Сантьяго Рестрепо Кастильо, постдокторант Техасского университета в Остине (США).

По его мнению, это исследование «представляет собой многообещающее доказательство концепции, которое будет дополнено новыми достижениями и применениями редакторов митохондриальной ДНК в липидных наночастицах, в частности, для разработки персонализированной генной терапии с использованием органоидов, полученных от пациентов с различными митохондриальными мутациями».

В том же духе Луис Монтолиу, научный сотрудник CNB-CSIC и CIBERER-ISCIII, в своих заявлениях в SMC Spain считает, что эта работа «безусловно актуальна, поскольку она открывает путь к лечению крайне серьезных врожденных митохондриальных заболеваний , которые до сих пор считались неизлечимыми, посредством комбинированного использования различных передовых технологий».