Em Lyon, as promessas da microbiota intestinal

Este artigo foi publicado na edição 843 do Lyon Capitale, maio de 2024.

De um freezer a -80°C, Carole Schwintner segura uma caixa de papelão retangular: "Este é o MaaT013, nosso primeiro medicamento", apresenta a diretora de tecnologia da MaatPharma. No final de 2023, a empresa de biotecnologia sediada em Lyon inaugurou sua primeira fábrica em Saint-Quentin-Fallavier (Isère), em parceria com a subcontratada farmacêutica SkyePharma. Localizada no coração da ZAC (Zona de Produção), a unidade de produção tem uma localização privilegiada, "perto da rodovia, da estação ferroviária e do aeroporto". Essa é uma grande vantagem, pois os medicamentos produzidos aqui exigem a entrega diária de um ingrediente muito fresco: matéria fecal humana. A fábrica recém-inaugurada é uma das poucas, e a maior da Europa, a fabricar tratamentos baseados na microbiota. No momento, no mundo, "apenas três medicamentos desse tipo, dois nos Estados Unidos e um na Austrália, estão no mercado", e a MaatPharma se posiciona como uma das pioneiras no setor. Este campo de inovação terapêutica, que consiste na reimplantação da comunidade microbiana de doadores saudáveis ​​por meio de fezes em pacientes que dela necessitam, ainda está em fase inicial em escala global. Mas abre horizontes terapêuticos muito promissores.

Vamos voltar às origens para entendê-lo, entrando na Cité de la Gastronomie em Lyon. Em exposição, há um épico interativo dedicado à microbiota intestinal, o ecossistema de bactérias, vírus, fungos e arqueas encontrado no intestino e no cólon. É nessa parte do corpo que a comunidade microbiana encontra o solo mais fértil: cada indivíduo, aprendemos ao caminhar pelo terreno, abriga 40 bilhões de bactérias, de 250 a 300 espécies diferentes. Essa comunidade específica de cada indivíduo, como uma impressão digital, é “uma síntese da nossa história de vida, que interage e evolui com o nosso corpo ao longo do tempo, dependendo dos nossos genes, do nosso nascimento, do nosso ambiente, da nossa alimentação, da nossa saúde”, explica o Dr. Nicolas Benech, gastroenterologista do hospital Croix-Rousse, cofundador do Microbiota Study Group, que reúne cerca de trinta especialistas no assunto na região de Auvergne-Rhône-Alpes para “reunir conhecimentos sobre o assunto em diferentes disciplinas médicas para construir pesquisas eficazes que levem à aplicação clínica”.

Nos últimos vinte anos, nosso conhecimento sobre a microbiota intestinal avançou "graças aos avanços tecnológicos em metagenômica, que permitem identificar todas as bactérias de uma comunidade de uma só vez por meio do sequenciamento de DNA", explica Carole Schwintner. A pesquisa tem gradualmente descoberto as inúmeras funções que esse ecossistema desempenha em nossos corpos, não apenas na digestão, mas também na moderação do sistema nervoso central, na modulação da atividade neuronal e, especialmente, na regulação do sistema imunológico. Intimamente ligado a este último, que se constrói pelo contato com os microrganismos que nosso corpo encontra, o estado da microbiota – que depende da quantidade e da diversidade de microrganismos presentes – também influencia o desenvolvimento ou não de certas doenças. E pode contribuir para agravá-las... ou para contê-las.

Isso abre grandes perspectivas terapêuticas. "A ideia é usar a microbiota como um cofator de saúde para prevenir e tratar", continua o Dr. Benech. Para um indivíduo saudável, manter a riqueza de sua microbiota envolve principalmente nutri-la com uma dieta rica em fibras, pobre em carne e alimentos processados. Mas, em pessoas doentes, às vezes, outras possibilidades precisam ser exploradas para reconstruir uma microbiota que se tornou depletada. É aí que entram as inovações terapêuticas baseadas na microbiota. Elas podem envolver a criação de alimentos personalizados para pacientes com câncer desnutridos, como promovido pelo projeto Onco-Nutribiota, ou o desenvolvimento de probióticos de nova geração, duas ambições compartilhadas pelo Dr. Benech. Em outros casos, a solução envolve o reimplantação direta de uma microbiota de outro local; isso é conhecido como transferência de microbiota fecal. Já praticada no Hospital Croix-Rousse, que agora possui seu próprio banco de fezes, essa técnica só é autorizada para cuidados de rotina em casos muito específicos e, às vezes, por motivos compassivos, para pacientes que atingiram um impasse terapêutico. Mas seu escopo está se expandindo gradualmente à medida que testes clínicos são lançados, especialmente em oncologia.

Esta área — e em particular a oncohematologia, os cânceres do sangue — tem sido o principal foco estratégico da MaatPharma desde o início, criada em 2014 com base em uma transferência de tecnologia do INRAE. "Nesses cânceres, os pacientes veem sua microbiota e, portanto, sua imunidade enfraquecida pela doença e pelos tratamentos muito pesados ​​(quimioterapia, antibióticos) aos quais são submetidos. O reimplantação de uma microbiota diversificada ajuda a combater tanto os efeitos do tratamento quanto os do câncer", explica Carole Schwintner. Seu medicamento mais avançado, o MaaT013, é usado no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro, que geralmente ocorre em pacientes com leucemia. Após a quimioterapia e os antibióticos, às vezes é necessário transplantar um novo sistema imunológico no paciente. Este último às vezes se volta contra o hospedeiro, em uma reação que causa sintomas muito agressivos na pele, no fígado e, principalmente, no trato gastrointestinal. "Intervimos na terceira linha, em pacientes cuja expectativa de vida em dois meses é de 20%."

Administrado três vezes ao longo de dez dias por enema, este tratamento é fabricado na nova fábrica de Isère a partir de uma mistura de fezes de quatro a oito doadores – para maximizar a quantidade de bactérias – colhidas manualmente (apenas 1% dos candidatos se tornam doadores) e suspensas em uma solução crioprotetora. Essa expertise exige uma infraestrutura dedicada exclusivamente a esse tipo de tratamento: a fábrica de 650 m² abriga o laboratório de desenvolvimento no andar superior e as salas de produção no térreo, sujeitas a um rigoroso confinamento – nível 2 – para evitar a fuga de quaisquer elementos patogênicos. O processo de fabricação também exige que o material seja protegido do oxigênio, pois "onde vivem as bactérias, não há oxigênio" .

Para este medicamento, o ensaio clínico está atualmente em sua terceira fase, conduzido em 75 pacientes, e a MaatPharma tem como meta o lançamento no mercado em 2026, com uma meta comercial na Europa de aproximadamente 2.000 a 3.000 pacientes. "Na fase 2, 38% dos pacientes responderam ao tratamento, o que significa que sobreviveram 28 dias após o início do tratamento, com redução da diarreia." Também surgem perspectivas para a possibilidade de uso do tratamento em tumores sólidos, como melanomas metastáticos. "A literatura mostra que a qualidade da microbiota afeta a resposta às imunoterapias, que são os tratamentos utilizados contra esse tipo de câncer." Outra formulação do medicamento está sendo desenvolvida, na fase 2 dos ensaios clínicos, e será fabricada na unidade de Saint-Quentin: esta cápsula contendo a mesma mistura, seca e liofilizada, que se abre apenas no cólon, será, se validada, oferecida como acompanhamento em tratamentos para cânceres do sangue e poderá atingir 40.000 pessoas por ano – um estudo também está avaliando seu potencial uso na doença de Lou Gehrig. Uma terceira geração de medicamentos está sendo considerada. Para manter seu impulso, a empresa de biotecnologia, que já arrecadou € 115 milhões, está preparando uma nova rodada de financiamento em 2024.