Um único medicamento pode ser uma terapia quase universal para uma doença rara

Um estudo internacional envolvendo o Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona, ​​publicado na Nature Structural & Molecular Biology , oferece a primeira evidência de que um único medicamento pode estabilizar quase todas as versões mutadas de uma proteína humana , independentemente de onde a mutação ocorra.

O trabalho se concentra no receptor de vasopressina V2 (V2R), uma proteína essencial para o funcionamento normal dos rins. Mutações no gene que o codifica impedem que as células renais respondam ao hormônio vasopressina , causando diabetes insípido nefrogênico (NDI), uma doença rara que afeta aproximadamente 1 em cada 25.000 pessoas. Aqueles que sofrem com a doença apresentam sede excessiva e produção de grandes volumes de urina diluída.

Doenças raras afetam menos de 1 em cada 2.000 pessoas, mas, coletivamente, afetam cerca de 300 milhões de pacientes em todo o mundo. O desenvolvimento de terapias costuma ser lento e pouco atrativo para a indústria farmacêutica, portanto, descobertas como esta representam um passo promissor em direção a tratamentos mais amplos e eficazes.

A equipe científica gerou mais de 7.000 variantes mutadas do V2R em laboratório. Em seguida, eles avaliaram o efeito do medicamento tolvaptano, um medicamento oral já aprovado para outras doenças renais. Os resultados mostram que esse composto foi capaz de restaurar os níveis normais de proteína em 87% das mutações estudadas, sugerindo que ele atua como uma chaperona farmacológica "quase universal".

"O tolvaptano estabiliza o receptor por tempo suficiente para que ele passe pelos controles de qualidade celular e alcance a superfície da célula", explica Taylor Mighell, primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado no CRG.

A descoberta abre as portas para uma nova estratégia terapêutica para doenças raras: passar da abordagem tradicional de " um medicamento por mutação" para um modelo de um medicamento por proteína .

Segundo os autores, essa abordagem poderia acelerar significativamente o desenvolvimento de tratamentos. Mais de 40% das doenças raras são causadas por mutações que desestabilizam proteínas, sugerindo que esse mecanismo poderia ser estendido a outras patologias.

O V2R pertence à grande família de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que são alvos de aproximadamente um terço dos medicamentos aprovados. Muitos GPCRs malformados estão implicados não apenas em doenças raras, mas também em patologias comuns.

"Se esse comportamento for replicado em outros membros da família de receptores, poderemos avançar para o desenvolvimento de chaperonas farmacológicas gerais que beneficiariam muito mais pacientes", afirma o professor Ben Lehner do ICREA, líder do grupo no Wellcome Sanger Institute (Reino Unido) e no CRG.

Para Francesc Palau, pesquisador do CSIC e do Hospital Sant Joan de Déu , o estudo "fornece resultados que podem ter grande relevância terapêutica". Em declarações à SCM, Palau enfatiza que o reposicionamento de medicamentos já aprovados "acelera o salto para a prática clínica" e que, neste caso, "a natureza quase universal do efeito é o aspecto mais inovador".

No entanto, ele alerta que a abordagem se limita principalmente a mutações sem sentido (troca de um aminoácido por outro), portanto nem todas as doenças genéticas seriam tratáveis ​​com essa estratégia.