'Mísseis guiados' que têm como alvo células tumorais abrem um novo caminho para combater o câncer

Se há mais de meio século, a ciência olhava com expectativa para o potencial da quimioterapia no combate ao câncer; ou há quinze anos, os oncologistas faziam o mesmo com a nova imunoterapia , que energizava as próprias defesas do sistema imunológico para atacar as células tumorais; agora os holofotes se voltaram para um tratamento inovador que está colhendo resultados promissores: combinações de medicamentos imunoconjugados (ADCs), tratamentos que funcionam como um cavalo de Troia, levando a quimioterapia para as células tumorais para destruí-las. O Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), o principal encontro europeu para pesquisa clínica do câncer realizado esta semana em Berlim, deu um impulso a uma nova geração desses mísseis de precisão com a apresentação de estudos que demonstram seu potencial em vários tipos de câncer de mama e em vários estágios, não apenas em estágios metastáticos.

Esses cavalos de Troia são formados por um anticorpo que tem como alvo um tipo de antena na superfície das células tumorais. Essas moléculas carregam uma carga quimioterápica oculta e, ao atingirem o alvo, ligam-se a esses receptores e liberam todo o fármaco nas células tumorais, matando-as seletivamente. "Os ADCs vieram para ficar. É uma linha de pesquisa validada e é como uma estrada pela qual podemos continuar avançando", observa Aleix Prat, diretor do Centro Integral de Câncer da Clínica Barcelona. Estudos também foram apresentados na conferência demonstrando que essa abordagem terapêutica também tem potencial para outros tumores, como câncer de ovário, endométrio e pâncreas .

No câncer de mama, esses mísseis de precisão abalaram o prognóstico dos tumores mais agressivos. Eles entraram no arsenal terapêutico há mais de uma década , mas novas gerações desses medicamentos estão ganhando ainda mais espaço. Há três anos, por exemplo, pesquisas já demonstravam que um dos novos ADCs, o trastuzumabe-deruxtecano, aumentava a taxa de sobrevivência de mulheres com tumores HER2+ (esse subgrupo representa 20% de todos os cânceres de mama) em estágios metastáticos. E um novo estudo apresentado este ano na ESMO e publicado simultaneamente no prestigiado New England Journal of Medicine (NEJM) também mostrou que outro desses novos mísseis de precisão, o sacituzumabe govitecano, é mais eficaz do que a quimioterapia convencional no tratamento do câncer de mama triplo-negativo (o tipo mais agressivo, afetando 15% das pacientes) em estágios avançados: a sobrevivência antes da recorrência da doença foi de quase 10 meses nas tratadas com esse cavalo de Troia (nas tratadas apenas com quimioterapia, foi de sete meses).

Javier Cortés, diretor do Centro Internacional de Câncer de Mama de Barcelona e autor desta pesquisa, afirma que, com este estudo, a ciência confirma que, quando surgem metástases no câncer de mama, quando as células malignas se espalham para outras partes do corpo, esses medicamentos se posicionam como a primeira opção de tratamento. "Este estudo acrescenta mais um aspecto e melhora o prognóstico para essas pacientes. Aos poucos, estamos progredindo de forma lenta, mas constante. Neste congresso, os imunoconjugados se posicionaram como os mais inovadores, os mais promissores e os mais espetaculares", observa o médico, que também é diretor científico do Instituto de Oncologia IOB de Madri.

Mas essa estratégia terapêutica não é indicada apenas para os estágios mais avançados do câncer. Também no câncer de mama, outro estudo apresentado no congresso e publicado na revista O Annals of Oncology demonstrou que, em pacientes com câncer HER2+ precoce de alto risco — que apresentam maior probabilidade de recorrência da doença — a administração do ADC trastuzumabe-deruxtecano, seguida de terapia padrão antes da cirurgia, melhora a resposta patológica completa (PCR). Ou seja, a ausência de células tumorais na mama e nos linfonodos no momento da cirurgia após esse tratamento, um parâmetro fundamental para reduzir o risco de recidiva.

Santiago Escrivá de Romaní, oncologista do Grupo de Câncer de Mama do Instituto de Oncologia Vall d'Hebron, participou desta pesquisa: "Encontramos uma taxa 11% maior de resposta patológica completa [ao incorporar ADCs ao tratamento]". O médico afirma que o desenvolvimento dos cavalos de Troia é "um ponto de virada" na oncologia: "Os ADCs estão ganhando força significativa. Eles não nos permitem descartar a quimioterapia, mas nos ajudam muito a direcioná-la com mais precisão para as células tumorais", acrescenta.

Sobre essa pesquisa, Prat afirma que, nesses contextos iniciais, o potencial terapêutico que eles antecipam desses cavalos de Troia significa que "eles podem curar mais pacientes".

Um “novo capítulo” na oncologia

Em comunicado, a Sociedade Científica Europeia afirmou que, com o potencial demonstrado pelos ADCs, a oncologia está "à beira de um novo capítulo", focada em "direcionamento mais inteligente, intervenção mais precoce e uma compreensão biológica mais profunda dos tumores". A pesquisa apresentada no congresso, afirmou, "marca a entrada oficial de uma nova geração de medicamentos no campo curativo". "Esta é uma estratégia terapêutica com enorme potencial, que estamos apenas começando a descobrir, e que promete reduzir as taxas de recorrência e melhorar a sobrevida em vários tipos de câncer nos próximos anos", disse Paolo Tarantino, do Instituto de Câncer Dana-Farber e da Escola Médica de Harvard, no mesmo comunicado.

O médico alertou, no entanto, que o uso desses medicamentos também apresenta novos desafios, como a toxicidade e a definição do perfil do paciente que mais se beneficiará. No estudo de Cortés, por exemplo, 66% do grupo que recebeu o ADC apresentaram efeitos colaterais (62% do grupo controle também apresentaram efeitos colaterais), principalmente diarreia e diminuição das defesas imunológicas. "Em geral, os cavalos de Troia produzem uma toxicidade que, em comparação com a quimioterapia tradicional, tende a ser um pouco menor", observa Cortés.

Outra área em aberto é refinar o perfil dos pacientes que serão beneficiados. No estudo liderado por este médico espanhol, cerca de 50% dos pacientes do ensaio viram seu tumor diminuir; 45% mantiveram seus tumores (nem crescendo nem diminuindo), e 5%, durante o primeiro acompanhamento, já viram uma piora, explica Cortés. “A pesquisa agora está se concentrando em estudar os mecanismos de resistência do cavalo de Troia . Pode ser devido a alterações nos receptores onde os anticorpos devem se ligar, ou também pode haver resistência nos mecanismos de clivagem e liberação da carga de quimioterapia que eles carregam. Em última análise, esses tratamentos são uma maneira elegante de administrar quimioterapia, e também pode ser que o tumor seja resistente à quimioterapia”, pondera o oncologista.

Desafios pendentes

Cortés também argumenta que há muitas outras questões ainda a serem investigadas: por exemplo, como combinar diferentes cavalos de Troia entre si; ou como adaptar um desses mísseis de precisão a outros medicamentos, como a imunoterapia. "Precisamos ver como otimizar esses cavalos de Troia: há estudos que estudam anticorpos que podem se ligar a vários receptores [em células tumorais], ou como transportar uma carga de duas quimioterapias diferentes", ressalta.

Pilar Barretina, chefe de Oncologia Médica do Instituto Catalão de Oncologia (ICO) em Girona, destaca que há "um boom de medicamentos em investigação [deste tipo de] que abre muitas possibilidades". "É um dos maiores desafios que enfrentamos hoje. Há um tsunami de ADCs a caminho, mas teremos que ver os resultados de sua eficácia, tolerância e quais pacientes podem se beneficiar mais", acrescenta.

A oncologista, que apresentou um estudo sobre imunoterapia para câncer endometrial avançado no congresso, afirma que os ADCs têm sido usados ​​"em quase todos os tumores", mas admite que as pesquisas mais avançadas estão em câncer de mama e de pulmão. "Mas ensaios de fase I muito promissores também foram apresentados em câncer de ovário e endometrial", acrescenta.

A "rodovia" que, segundo Prat, os ADCs abriram para combater o câncer deve ser longa, principalmente com as novas gerações de cavalos de Troia em teste, cada vez mais precisos. Nesse sentido, o oncologista da Clínica garante: "Tecnologicamente, [este míssil de precisão] poderá liberar qualquer coisa. Até agora, foi quimioterapia, mas já começam a surgir desenhos combinados com imunoterapia ou outros." Por exemplo, acrescenta Cortés, a pesquisa com radioligantes está começando a ganhar força. Trata-se de uma espécie de cavalo de Troia que, em vez de quimioterapia, carrega isótopos radioativos em sua carga útil para criar radiação seletiva. "É extremamente poderoso. Já existem bons dados sobre alguns tumores, como o câncer de próstata", acrescenta.