De odyssee van drie vrouwen en BO-112, het molecuul dat kanker op het verkeerde been zet

Juana Santiago herinnert zich nog levendig de dag op het strand toen haar dochter haar aanstaarde en uitriep: "Maar mam, wat erg! Wat is dat?" Santiago's natte haar onthulde vreemde vlekken op haar hoofdhuid. Haar dermatoloog wist het zodra hij ze zag: melanoom. Uitgezaaid melanoom. Het was 2017 en Santiago, een professor financiën aan de Camilo José Cela Universiteit, wendde zich tot haar artsen voor een behandeling voor haar kanker. Het slechtste nieuws kwam kort daarna: nivolumab, een medicijn dat honderdduizenden levens heeft gered, werkte niet voor haar. De tumor bleef zich over haar hoofdhuid verspreiden, ondanks vijftien operaties en een enorme huidtransplantatie van haar arm. Santiago loopt op deze zomerdag door de gangen van het Nationaal Kankeronderzoekscentrum (CNIO) in Madrid en staart gefascineerd naar de saaie cover van een wetenschappelijk tijdschrift aan de muur. Het is de ontdekking die me al bijna twee jaar kankervrij heeft gemaakt.

Bioloog Marisol Soengas , hoofd van de CNIO Melanoma Group, spreekt met frustratie over de tijd dat mensen naar het strand gingen, bedekt met wortelolie, zonder enige zonnebrandcrème. Melanoom was vroeger een zeldzame ziekte, maar de nu modieuze bruiningstrend heeft het aantal gevallen enorm doen toenemen, vooral onder mensen met een lichte huid. De incidentie in Spanje is in twee decennia gestegen van 12 naar 15 nieuwe gevallen per 100.000 mensen per jaar. De Wereldgezondheidsorganisatie verwacht wereldwijd ongeveer 100.000 sterfgevallen in 2040, bijna 70% meer dan dit jaar. Melanoom is een kanker die begint in melanocyten, de cellen die het pigment produceren dat de huid zijn kleur geeft. "Een bruine kleur is een reactie op schade", waarschuwt de bioloog, geboren in Coruña 57 jaar geleden in A Aldea do Monte, een stadje met 25 inwoners in Pontevedra.

De groep van Soengas deed in 2008 een gedenkwaardige ontdekking. Zijn team testte een veelheid aan chemische verbindingen om te zien of er een kankercellen ertoe zou aanzetten zichzelf te verteren, een fenomeen dat bekendstaat als autofagie. Op een dag ging een onvermoeibare postdoctoraal onderzoeker, Damià Tormo , naar Soengas' kantoor en kondigde enthousiast aan dat er één werkte. Het was BO-110, een synthetisch RNA-molecuul, het genetische materiaal van vele virussen. De verbinding liet tumorcellen geloven dat ze geïnfecteerd waren door een virus en induceerde zelfvertering, wat ook de aandacht trok van de afweer van het lichaam, net als een terrorist die zijn camouflage verliest en in handen van de politie valt, volgens een vergelijking die Soengas maakte. Op 4 augustus 2009, toen half Spanje op het strand of in het zwembad lag te zonnen, werd de ontdekking gepubliceerd op de cover van het vakblad Cancer Cell .

Juana Santiago en Marisol Soengas bundelen hun krachten om voor het eerst hun verhaal te vertellen aan EL PAÍS, samen met Marisol Quintero, de farmacoloog die leiding geeft aan Highlight Therapeutics , het bedrijf dat in Paterna, Valencia, is opgericht om het experimentele medicijn te ontwikkelen. Het is een onderneming met zeer weinig precedenten in Spanje. Het bedrijf heeft al zo'n € 45 miljoen aan financiering binnengehaald en veelbelovende resultaten behaald in zeven klinische studies met meer dan 150 deelnemers met verschillende soorten kanker.

Soengas' kantoor, verlicht door grote ramen met een spectaculair uitzicht op de wolkenkrabbers van Cuatro Torres aan de Paseo de la Castellana, staat vol met trofeeën, zoals de Fritz Anders European Medal, gereserveerd voor uitmuntende wetenschappers in melanoomonderzoek. "Ik ben erg trots op de vele prijzen, maar het meest opwindende was de ontmoeting met Juana. Toen ik vijf was, wilde ik al wetenschapper worden, maar ik had nooit gedacht dat mijn resultaten een patiënt zouden bereiken", verkondigt Soengas, die een jaar geleden aankondigde dat ze ook een tumor heeft , borstkanker, die goed reageert op behandeling.

De biologe herinnert zich met duizeligheid de dag in 2010 waarop zij en Damià Tormo naar een notaris gingen om het bedrijf op te richten, dat aanvankelijk Bioncotech Therapeutics heette en voor 60% voor hem en voor 40% voor haar werd verdeeld. Het was het eerste bedrijf dat uit de CNIO voortkwam. Soengas herinnert zich lachend dat ze hun toevlucht namen tot "financiering uit de drie F's": vrienden , familie en dwazen (een verwijzing naar de dappere investeerders die een pril project steunen).

Een van die gekken was de in Madrid wonende wiskundige Javier García Cogorro , destijds vicepresident van het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Eli Lilly and Company. In 2016 richtten García Cogorro en Damià Tormo Columbus Venture Partners op, een investeringsfonds dat participeert in 50 biotechnologiebedrijven en inmiddels is uitgegroeid tot meer dan € 550 miljoen aan geavanceerde therapieën en bijbehorende infrastructuur.

Juana Santiago, een 69-jarige geboren en getogen in Madrid, luistert met duidelijke persoonlijke, maar ook professionele, interesse naar het ontstaan van Highlight Therapeutics. Ze geeft les in de opleidingen Ondernemerschap en Bedrijfskunde en Technologie aan de particuliere Camilo José Cela Universiteit. Tijdens een paar bijeenkomsten op haar faculteit ontmoette ze economieprofessor Pedro Sánchez Pérez-Castejón , die jaren geleden premier was geworden.

Santiago, die zich al zorgen maakte over het gebrek aan alternatieven voor de behandeling van haar gemetastaseerde melanoom, las in oktober 2020 een levensveranderend nieuwsbericht in een krant. Het Gregorio Marañón-ziekenhuis in Madrid had een klinische studie uitgevoerd naar een molecuul dat de resistentie van kanker tegen immunotherapie zou kunnen omkeren. Het ging om BO-112, de verbeterde afgeleide van BO-110.

Er is angst voor klinische proeven, terwijl het juist andersom zou moeten zijn: je hebt immers de mogelijkheid om toegang te krijgen tot een innovatieve behandeling.

Marisol Soengas, bioloog

Een van de grondleggers van immunotherapie, de Japanse wetenschapper Tasuku Honjo , ontdekte in 1992 een menselijk eiwit dat als een rem werkt op de afweer van het lichaam: PD-1. Door deze natuurlijke blokkade te verwijderen – met behulp van PD-1-remmers zoals nivolumab en pembrolizumab – valt het immuunsysteem zelf kankercellen agressiever aan en elimineert ze. Honjo won in 2018 de Nobelprijs voor de Geneeskunde. Deze behandelingen zijn echter geen wondermiddel. Ongeveer de helft van de melanoomgevallen met uitzaaiingen is resistent , zoals de tumor van Juana Santiago.

De professor las in de krant dat de studie was uitgevoerd bij 28 patiënten met melanoom, longkanker of nierkanker, bij wie eerdere immunotherapie met nivolumab of pembrolizumab was mislukt. De artsen voegden vervolgens BO-112 toe, waarbij doses rechtstreeks in de tumor werden geïnjecteerd, een ideale toedieningsmethode voor de huid. De combinatie van BO-112 en immunotherapie stabiliseerde de ziekte bij 10 deelnemers en bereikte remissie bij twee patiënten met gevorderd melanoom. De codirecteur van de studie, oncoloog Iván Márquez , verklaarde: "Deze intratumorale behandelstrategie met BO-112 zou, als de resultaten in grotere studies worden bevestigd, de primaire resistentie tegen immunotherapie kunnen helpen omkeren." Juana Santiago zag een kans. Ze besprak het met haar artsen, stond erop en slaagde er ternauwernood in om deel te nemen aan de volgende klinische studie.

Soengas prijst de vasthoudendheid en moed van de professor. "Veel patiënten maken zich zorgen als ze horen over een klinische studie. Veel mensen denken: 'Maar hoe ga je zoiets op mij testen?' Ze zijn bang voor het concept van een studie, terwijl het juist andersom zou moeten zijn, omdat je de mogelijkheid hebt om toegang te krijgen tot een innovatieve behandeling," reflecteert de bioloog. Spanje leidt het onderzoek naar experimentele kankertherapieën in de Europese Unie, met 350 studies. Soengas is zelf vrijwilliger bij een studie naar een behandeling voor borstkanker.

De resultaten van het onderzoek waaraan Juana Santiago deelnam, zijn zojuist gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology . De 42 deelnemers, allen met immunotherapieresistent melanoom, kregen BO-112-injecties in hun laesies en de traditionele behandeling met intraveneus pembrolizumab. Eén op de vier patiënten reageerde op de therapie, een succes, aangezien hun tumoren resistent waren tegen alles of bijna alles. En er zijn zeven patiënten zoals Juana Santiago die momenteel ziektevrij zijn, aldus Quintero. Oncoloog Ilyas Sahin van het Massachusetts General Hospital (VS) juichte de resultaten toe op zijn sociale media : "Deze combinatie zou kunnen helpen de immuunrespons te herstellen bij moeilijk te behandelen patiënten."

Soengas klaagt herhaaldelijk "hoe moeilijk het is om zo'n bedrijf in dit land op te zetten." Marisol Quintero, 46 jaar geleden geboren in Valencia, maakte in 2013 de overstap van directeur Innovatie bij CNIO naar algemeen directeur van Highlight Therapeutics. Onder haar leiding is het bedrijf professioneler geworden. De belangrijkste investeerders zijn nu het Spaanse fonds Columbus VP, het Britse fonds Advent Life Sciences en het Belgische fonds Droia , maar ook verschillende mediterrane families dragen geld bij. "Ze hebben een drievoudige motivatie. Enerzijds is het duidelijk dat dit een investering is, geen donatie. Maar het is een investering in een gebied dat ze erg belangrijk vinden: veel mensen hebben een familielid met een tumor en willen bijdragen aan een behandeling. En anderzijds is er de nabijheid, de wens om deel te nemen aan de ontwikkeling van een medicijn in Valencia," legt Quintero uit.

Het Ministerie van Wetenschap heeft drie miljoen euro beschikbaar gesteld om de zevende klinische studie met BO-112 te financieren, dit keer als mogelijke behandeling voor basaalcelcarcinoom, de meest voorkomende vorm van kanker die meestal voorkomt op aan de zon blootgestelde huidgebieden, zoals het gezicht. Elk jaar zijn er wereldwijd meer dan vier miljoen nieuwe gevallen. Het kan vaak gemakkelijk worden verwijderd, maar "het kan niet altijd operatief worden verwijderd en kan zeer ontsierend zijn", waarschuwt Soengas.

Zowel BO-112's moeder als Juana Santiago moeten elke drie maanden op een gevreesde medische controle, één voor haar borstkanker en de andere voor haar schijnbaar verdwenen melanoom. "Ik denk niet dat je ooit went aan die onzekerheid, de angst, maar als de controle goed gaat, geeft dat weer een energieboost", zegt Soengas. Santiago, aan haar zijde, is sinds december 2023 ziektevrij en heeft geen enkele behandeling meer ondergaan. Ze is optimistisch: "Ik voel me volledig genezen."