Op zoek naar een remedie voor Alzheimer in het oog van een kip

Veel medische ontwikkelingen waarvan iedereen de voordelen kan begrijpen, beginnen met wetenschappers die vragen stellen die voor de meeste mensen moeilijk te begrijpen zijn. Het verhaal van Tetraneuron, een bedrijf dat zich nu richt op de ontwikkeling van een nieuwe behandeling voor Alzheimer, begint met de nieuwsgierigheid van een onderzoeker aan het Cajal Instituut van het CSIC (Spaanse Nationale Onderzoeksraad) in Madrid. José María Frade had jarenlang onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van het zenuwstelsel in embryo's. Tijdens zijn postdoctorale onderzoek in Duitsland aan het netvlies van kippen, observeerde hij hoe neuronen afstierven wanneer ze probeerden hun celcyclus te reactiveren, een proces dat normaal gesproken alleen plaatsvindt tijdens celdeling en abnormaal en dodelijk is voor volwassen neuronen. Terug in Madrid probeerde Frade dit vreemde mechanisme te begrijpen en ontdekte hij de centrale rol van de transcriptiefactor E2F4.

Onder normale omstandigheden reguleert E2F4 de celcyclus en helpt zo onbedoelde celdeling te voorkomen. Bij volwassenen zou de neuronale celcyclus uitgeschakeld moeten blijven, maar dat verandert in stressvolle situaties. E2F4 ontvangt dan een chemische tag (fosforylering) en begint, net als een natte zekeringkast, abnormale signalen te verzenden, waardoor de proliferatiecyclus van volwassen neuronen opnieuw start. In deze ongecontroleerde omgeving begint de cascade van de ziekte van Alzheimer, met de vorming van bèta-amyloïde-eiwitplaques in de hersenen, chronische ontsteking en de degeneratie die leidt tot dementie .

Iets meer dan tien jaar geleden, aangemoedigd door het CSIC, besloot Frade patent aan te vragen op basis van de ideeën die uit zijn onderzoek naar voren kwamen: een aangepaste versie van E2F4 (genaamd E2F4-DN), ontworpen om fosforylering te weerstaan ​​en zo de reactivatie van de celcyclus en de vernietiging van neuronen te blokkeren. "We stelden het gebruik van dit molecuul voor om ziekten van het zenuwstelsel en andere systemen te voorkomen waarbij problemen ontstonden door reactivatie van de celcyclus en somatische proliferatie", legt Frade uit. Tetraneuron ontstond vervolgens door een soort serendipiteit , het soort dat fascinerende ontdekkingen mogelijk maakt door onverwachte connecties. "Het was puur toeval, toen een paar ondernemers contact met me opnamen over een ander onderwerp. Ik vertelde hen dat ik dat patent had, en toen ontmoette ik de oprichters van het bedrijf, met wie we in 2012 aan deze reis begonnen", herinnert hij zich.

Tot nu toe waren de behandelingen voor Alzheimer gericht op het bestrijden van de bèta-amyloïde plaques en tau-kluwens die zich in de hersenen ophopen tot ze toxisch worden. De nieuwste goedgekeurde medicijnen, zoals aducanumab en lecanemab , zijn monoklonale antilichamen die zijn ontworpen om zich te binden aan specifieke eiwitten in het lichaam. In het geval van Alzheimer binden ze zich aan de eiwitten die bèta-amyloïde plaques vormen en helpen ze het immuunsysteem deze te identificeren en te elimineren. Hoewel deze medicijnen de bèta-amyloïdespiegels tot wel 20% of 30% hebben kunnen verlagen, is hun vermogen om cognitieve achteruitgang te vertragen zeer beperkt.

Tetraneuron biedt een alternatieve benadering voor traditionele Alzheimertherapieën. Het voorstel is om de neuronale functie te herstellen door middel van gentherapie, met het potentieel om niet alleen de ziekte te vertragen, maar ook bestaande schade ongedaan te maken. Net als andere gentherapieën omvat het de introductie van een therapeutisch gen in het lichaam met behulp van een gemodificeerd, onschadelijk virus als drager. In dit geval is het gen een speciale versie van E2F4 (E2F4-DN), ontworpen om de werking van enzymen te weerstaan ​​die de neuronale balans verstoren. De toediening vindt plaats via injectie in de cisterna magna, een holte aan de basis van de schedel waardoor de behandeling de hersenen rechtstreeks kan bereiken. Eenmaal binnen blijft het therapeutische gen permanent actief, zonder dat herhaalde doses nodig zijn. De resultaten bij muizen zijn positief.

Om de moeilijke weg van fundamentele wetenschap naar de toepassing van een behandeling die het leven van patiënten verbetert, te bewandelen, schakelde Tetraneuron Álvaro Pascual Leone in, hoogleraar neurologie aan de Harvard Medical School. Hij was gecharmeerd door de originaliteit van Frades idee. "We weten dat neurodegeneratieve ziekten zich op een bepaald moment in het leven ontwikkelen, maar ze worden niet per se veroorzaakt door veroudering, noch zijn ze onvermijdelijke gevolgen van 65, 75 of 85 jaar oud zijn", stelt hij. Pascual Leone, die onlangs werd benoemd tot medisch directeur van het bedrijf, stelt dat veroudering en wat ons in het leven overkomt, veranderingen in het lichaam veroorzaken die genen activeren die ziekten kunnen veroorzaken. Sommige van deze veranderingen beïnvloeden transcriptiefactoren zoals E2F4, en dat is waar Tetraneurons voorstel om de hoek komt kijken. "Door op deze factoren in te werken, kun je de pathologische veranderingen die zijn opgetreden, terugdraaien, en dat is radicaal revolutionair", stelt hij. "De uitdaging is nu hoe we dit bij mensen kunnen aantonen zonder de veiligheid van de patiënt in gevaar te brengen", concludeert hij.

Voor Frade is de belangrijkste bevinding uit de dierexperimenten het herstel van de plasticiteit van hersensynapsen, essentieel voor het vormen van herinneringen. "Dat doet ons geloven dat we de ziekte kunnen terugdraaien", zegt hij. "Als je dat vermogen herstelt, herstel je ook het vermogen van de hersenen om herinneringen te herscheppen. En aangezien de circuits niet volledig vernietigd zijn, maar functioneel ontkoppeld, hebben we het in principe over het herstellen van de persoon", voegt Pascual Leone eraan toe.

Ángel Lucio, de CEO van het bedrijf, is zich bewust van de uitdaging die blijft bestaan ​​om patiënten te bereiken zodra de fundamentele onderzoeksfasen en dierproeven zijn afgerond. "Gentherapie zal erg duur zijn en het zal een uitdaging zijn om te zien hoe dit soort therapieën kunnen worden toegepast op veelvoorkomende ziekten zoals Alzheimer", geeft hij aan. Momenteel worden gentherapieën meestal gebruikt voor zeldzame ziekten, die slechts enkele tientallen mensen treffen. Voorlopig wil Tetraneuron zich richten op patiënten met matige tot ernstige Alzheimer, die ernstiger beperkingen hebben dan degenen die bestaande therapieën kunnen krijgen die de ziekte in een vroeg stadium proberen te vertragen. "En het moeten ook patiënten zijn die zich in een leeftijdscategorie bevinden waarin hun gezondheid niet zo achteruitgaat", benadrukt Lucio.

De CEO noemt ook nog een andere grote uitdaging: de therapie op voldoende schaal produceren voor een levensvatbaar gebruik. "Zelfs als de theorie klopt, moeten we nog zien of we in staat zijn om een ​​voldoende aantal neuronen in een menselijk brein, dat 1,3 kilo weegt, te targeten, zoals we dat hebben gedaan bij een muis met een brein van 0,42 gram. Hoewel we een goede expressie van de therapie hebben bereikt bij apen, die een brein hebben dat 140 keer groter is dan dat van een muis, blijft de overstap naar mensen een aanzienlijke technische uitdaging", legt Frade uit.

Volgens Lucio is het bedrijf van plan de behandeling in het derde kwartaal van 2026 aan mensen toe te dienen, na de regelgevingsfase en de afronding van de lopende proeven met primaten. Veertien jaar na de oprichting van het bedrijf en meer dan twee decennia na de eerste bevindingen van Frade, zal Tetraneuron kunnen zien of zijn therapie effectief is tegen een ziekte waartegen de wetenschap slechts zeer magere overwinningen kan boeken.