Una gigantesca mappa molecolare apre la strada alla cura dell'Alzheimer e del Parkinson.

Le malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer e il Parkinson, che colpiscono 57 milioni di persone in tutto il mondo, rappresentano una delle maggiori minacce per la salute pubblica nei paesi avanzati, ma la diagnosi precoce è difficile e i trattamenti sono limitati . Dopo decenni di ricerca, la loro biologia nasconde molti misteri. Per accelerarne la comprensione, è stato costituito il Global Neurodegeneration Proteomics Consortium ( GNPC ), un'organizzazione finanziata da partenariati pubblico-privati, istituzioni governative, fondazioni e aziende farmaceutiche. Oggi, il consorzio pubblica i primi risultati di un imponente sforzo, presentati in diversi studi pubblicati sulle riviste Nature Medicine e Nature Aging .

Il consorzio, a cui hanno contribuito 23 gruppi di ricerca di tutto il mondo, sta cercando di dare un senso a un'enorme quantità di informazioni ottenute da oltre 40.000 campioni di fluidi come plasma sanguigno e liquido cerebrospinale, con i quali sono stati in grado di eseguire 250 milioni di misurazioni proteiche. Con tutti questi dati, hanno creato mappe per confrontare l'abbondanza di proteine in diverse malattie neurodegenerative su larga scala, al fine di definirle e contrastarle meglio.

"Le analisi iniziali condotte con la prima versione di questo set di dati hanno già prodotto risultati fondamentali. Hanno dimostrato che l'Alzheimer, il Parkinson e la demenza frontotemporale condividono una serie di percorsi comuni legati alla risposta immunitaria e all'infiammazione. Tuttavia, ciascuna malattia presenta anche percorsi biologici unici che consentono di distinguerle l'una dall'altra", ha spiegato Carlos Cruchaga, ricercatore presso la Washington University di St. Louis (USA) e uno dei leader del consorzio.

Nell'Alzheimer, ad esempio, è stato osservato il ruolo preminente della proteina ARPC2, responsabile del mantenimento della forma e della struttura dei neuroni, e nel Parkinson sono state riscontrate alterazioni distinte nella risposta immunitaria. In questa prima fase del lavoro, sono state inoltre individuate proteine che cambiano fino a 20 anni prima della comparsa dei primi sintomi, e sono stati individuati profili proteomici associati all'invecchiamento sano che potrebbero aiutarci a comprendere cosa protegga dalla neurodegenerazione.

Le analisi hanno anche rilevato collegamenti tra l'invecchiamento di vari organi e le malattie neurodegenerative. Nel caso dell'Alzheimer e della demenza frontotemporale, è stato scoperto che alcune persone hanno un cervello che appare più vecchio di quanto dovrebbe essere e sono a maggior rischio di sviluppare la malattia. Nel caso del Parkinson, è stata riscontrata anche una correlazione con l'invecchiamento muscolare, a indicare che la neurodegenerazione non è solo un fenomeno cerebrale, ma è collegata all'invecchiamento generale.

Le analisi delle proteine del sangue possono anche aiutare a comprendere l'eterogeneità di queste malattie. "Ci sono persone in cui, nonostante la presenza di proteina amiloide nel cervello, la malattia non progredisce, e altre in cui progredisce, e non sappiamo cosa spieghi questa differenza", spiega Marc Suárez-Calvet, ricercatore presso il Barcelona βeta Brain Research Center (BBRC) e coautore di uno degli studi pubblicati oggi. "Quello che abbiamo osservato con i dati preliminari è che ci sono chiare differenze nella composizione delle proteine del sangue tra le persone che progrediscono e quelle che non progrediscono", afferma.

Uno degli studi ha anche indagato il ruolo del gene APOE ε4, tradizionalmente associato al rischio di Alzheimer, e ha scoperto che svolge un ruolo importante anche in altre malattie neurodegenerative come il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). I ricercatori hanno identificato una firma proteica nel sangue e nel liquido cerebrospinale di persone affette da queste patologie, caratterizzata da un'attivazione cronica del sistema immunitario e da un'infiammazione elevata. Ciò suggerisce che questo gene non solo aumenta il rischio di Alzheimer, ma presenta anche una vulnerabilità biologica generale che, se combinata con fattori legati allo stile di vita, può scatenare diversi tipi di malattie neurodegenerative.

Nel tentativo di migliorare la diagnosi di queste malattie, è stata sviluppata una firma di 256 proteine plasmatiche per valutare la gravità della demenza. La firma, che include biomarcatori correlati alla neuroplasticità e all'attivazione del sistema immunitario, suggerisce che, oltre alle diagnosi cliniche, in tutte queste malattie esistano processi biologici di declino cognitivo che possono essere misurati in modo oggettivo e non invasivo.

Tra i risultati, si possono trarre alcune conclusioni interessanti. Uno studio ha dimostrato che la barriera emato-encefalica, che protegge il cervello dalle sostanze nocive, diventa più permeabile con l'età, consentendo a una maggiore quantità di proteine provenienti dal sangue di passare al cervello. È interessante notare che questa permeabilità era maggiore negli uomini, ma è noto che il rischio di sviluppare demenza è maggiore nelle donne.

Il lavoro del GNPC e la presentazione dei dati iniziali rappresentano solo l'inizio di una nuova era per la ricerca su queste tipologie di malattie. Sebbene i partecipanti abbiano avuto accesso esclusivo ai dati per un anno, questi saranno poi disponibili all'intera comunità scientifica per l'analisi. Questo ampio numero di campioni, ottenuti da ampie coorti provenienti da diverse parti del mondo, faciliterà il confronto dei risultati, garantendone la replicabilità e l'utilità per i pazienti. "Questa è una prima descrizione di ciò che abbiamo, ma la parte più interessante deve ancora venire", riassume Suárez-Calvet. Biomarcatori precoci per la diagnosi, nuovi bersagli per farmaci più efficaci e un modello di medicina di precisione personalizzato sulle caratteristiche personali di ciascun paziente sono alcune delle promesse per un gruppo di malattie con un impatto sempre più significativo.

Bill Gates, la forza trainante del consorzio attraverso la sua fondazione, ha scritto un articolo di opinione che accompagna gli articoli scientifici pubblicati oggi sulle riviste Nature , riassumendo lo spirito del progetto: "Siamo più vicini che mai al giorno in cui una diagnosi di Alzheimer non sarà più una condanna a morte, ma solo se continueremo a sostenere i ricercatori e a facilitare la loro collaborazione".