La scoperta del ruolo essenziale del litio nell'Alzheimer apre una promettente strada alla cura della malattia.

La carenza di litio è una possibile causa dell'Alzheimer, suggerisce uno studio fondamentale che fornisce una nuova teoria sulla malattia e una nuova strategia terapeutica. Gli autori, dell'Università di Harvard (USA), hanno dimostrato che il litio, un elemento chimico metallico raro nella crosta terrestre, svolge un ruolo essenziale nella funzione cerebrale. I ricercatori hanno anche osservato che la somministrazione di un sale, l'orotato di litio, ai topi previene la perdita di memoria e i cambiamenti patologici caratteristici della demenza . I firmatari esortano i cittadini a non assumere integratori da soli, poiché possono essere estremamente pericolosi, ma sollecitano l'avvio di studi clinici per indagare l'effetto dell'orotato di litio sugli esseri umani. I loro risultati sono stati pubblicati questo mercoledì sulla rivista Nature , una delle più prestigiose riviste scientifiche al mondo.

Il leader della ricerca Bruce Yankner paragona l'Alzheimer a un caotico campo di battaglia ricoperto di cadaveri dopo una guerra. C'è così tanta distruzione che è difficile capire come tutto sia iniziato. Lo stesso Yankner scoprì nel 1990 che una proteina che si deposita nel cervello delle persone affette da Alzheimer, chiamata beta-amiloide , può causare la degenerazione neuronale. Un'altra proteina, chiamata tau, forma grovigli all'interno delle cellule cerebrali di questi pazienti. E l'attivazione delle cellule immunitarie mantiene una neuroinfiammazione cronica che danneggia i neuroni e ne deteriora le connessioni. Il campo di battaglia nel cervello è così confuso che, a più di un secolo dalla scoperta della malattia in una donna tedesca con perdita di memoria, la comunità scientifica non capisce ancora come si manifesti l'Alzheimer. "La carenza di litio è l'interruzione della comunicazione che porta alla guerra", spiega Yankner a EL PAÍS.

Il team di Harvard voleva far luce sul possibile ruolo di una trentina di elementi chimici metallici, come ferro e rame, nell'enigmatico processo che porta all'Alzheimer. I ricercatori hanno analizzato campioni umani conservati nella Rush University Brain Bank di Chicago, una raccolta di donazioni di migliaia di individui sani o in varie fasi di declino cognitivo. Dopo aver misurato le minuscole tracce di questi metalli con una precisione senza precedenti, il gruppo ha scoperto che solo i livelli di litio diminuivano drasticamente con la progressione dell'Alzheimer. La scoperta era coerente con studi precedenti che avevano osservato un fatto sorprendente: bere acqua con maggiori quantità di litio è associato a una minore incidenza di demenza nella popolazione. In Danimarca, questo effetto è stato osservato in un'analisi del 2017 su 800.000 persone .

Il gruppo di Yankner spiega che i caratteristici depositi di proteina beta-amiloide si legano al litio e lo sequestrano, impedendone la naturale funzione nel cervello. Questo calo dei livelli del metallo colpisce tutte le cellule cerebrali chiave, sottolinea il neurologo. "La carenza di litio è un possibile meccanismo comune per la degenerazione multisistemica del cervello che porta alla demenza", osserva. La scoperta è epocale, ha sottolineato l'Università di Harvard in una dichiarazione . "L'idea che la carenza di litio possa essere una causa dell'Alzheimer è nuova e suggerisce un approccio terapeutico diverso", conclude Yankner.

Il ruolo del litio come stabilizzatore dell'umore è ben noto – era già un ingrediente nella ricetta originale della popolare bevanda analcolica americana 7UP un secolo fa – ed è utilizzato come trattamento per le persone con disturbo bipolare, depressione o schizofrenia. Il farmaco più comune è il carbonato di litio, una sostanza tossica che può causare insufficienza renale e convulsioni. Il team di Yankner ha scoperto che un altro composto, l'orotato di litio, è efficace a un millesimo della dose abituale e non rimane intrappolato nei depositi della proteina beta-amiloide. Questo sale – composto da cinque atomi di carbonio, tre atomi di idrogeno, un atomo di litio, due atomi di azoto e quattro atomi di ossigeno (C₅H₃LiN₂O₄) – previene alterazioni patologiche e perdita di memoria sia nei topi che invecchiano naturalmente sia in quelli geneticamente modificati per imitare gli effetti dell'Alzheimer, secondo esperimenti condotti ad Harvard.

"Come neuroscienziato, è affascinante esplorare le funzioni del litio nel cervello. La nostra analisi genetica suggerisce che il litio colpisce tutti i principali tipi di cellule cerebrali. Credo che abbiamo appena scalfito la superficie", afferma Yankner, che continua la ricerca per aprire la strada a futuri studi clinici sull'orotato di litio negli esseri umani.

L'idea che la carenza di litio possa essere una causa dell'Alzheimer è nuova e suggerisce un approccio terapeutico diverso.

Bruce Yankner, neuroscienziato di Harvard

Uno studio spagnolo, condotto dai biologi Javier Vitorica e Antonia Gutiérrez , ha dimostrato nel 2013 che il carbonato di litio rallentava la progressione dell'Alzheimer nei topi transgenici e ne migliorava la memoria. Vitorica sottolinea che il team di Harvard ha ora optato per un composto apparentemente meno tossico, ma insiste sul fatto che nessuno dovrebbe assumerlo da solo. "Il litio è molto pericoloso; la dose deve essere attentamente controllata", avverte il ricercatore, professore all'Università di Siviglia. Vitorica plaude al nuovo studio, ma rimane cauto finché questi risultati incoraggianti non saranno confermati negli studi sull'uomo. "Non sarà il farmaco che curerà l'Alzheimer, ma potrebbe alleviarne i sintomi", afferma.

La sua collega Antonia Gutiérrez sottolinea che lo studio di Harvard ha stabilito una relazione tra la carenza di litio e l'attivazione di uno stato pro-infiammatorio nella microglia , le cellule immunitarie del cervello scoperte nel 1918 dal neuroscienziato spagnolo Pío del Río Hortega . La disfunzione di queste cellule impedisce loro di rimuovere i depositi dannosi di proteina beta-amiloide, che a loro volta causerebbero la progressione del processo neurodegenerativo attraverso l'infiammazione, l'accumulo di grovigli di proteina tau e la perdita di connessioni tra i neuroni. "I risultati di questo studio supportano l'idea che il litio potrebbe essere un modulatore dello stato della microglia e, da questa prospettiva, aprire la strada alla modulazione della progressione della malattia", celebra la biologa, docente all'Università di Malaga.

Gutiérrez, tuttavia, è scettica sul fatto che la carenza di litio sia una causa dell'Alzheimer. "L'ipotesi che il litio sia un fattore chiave nell'origine della malattia è alquanto speculativa. Il lavoro non determina se la carenza di litio sia una conseguenza o un fattore primario della malattia", ritiene la professoressa. "L'estrapolazione dei risultati di questo studio alla patologia umana richiede ulteriore supporto scientifico. La maggior parte degli esperimenti è stata condotta su modelli animali transgenici e la causalità diretta non è stata dimostrata negli esseri umani", avverte Gutiérrez. "Se confermata, la sfida principale sarebbe trovare una dose sicura ed efficace, poiché il litio può avere effetti tossici, soprattutto nelle persone con funzionalità renale compromessa", aggiunge.

Il patologo Alberto Rábano dirige la banca del cervello della Fondazione CIEN a Madrid, che conta oltre mille organi donati. "La relazione tra litio e Alzheimer ha una lunga storia, ma questo studio è davvero nuovo e importante", afferma. Rábano apprezza in particolare il fatto che il team di Harvard abbia analizzato tessuti umani post-mortem , perché "rivela l'importanza della donazione di cervello". La sua fondazione è sempre alla ricerca di donatori , sia sani che affetti da malattie neurologiche o psichiatriche.

Rábano sottolinea che esistono già due trattamenti, lecanemab e donanemab , che rallentano il declino cognitivo nei pazienti affetti da Alzheimer tra il 27% e il 35%, ma sono molto costosi – oltre 20.000 euro per paziente all'anno – e causano gravi effetti collaterali. Il patologo sottolinea che l'orotato di litio proposto dal team di Yankner potrebbe integrare la modesta efficacia di queste due terapie, se la loro attività sull'uomo fosse confermata. "Questa è un'ottima notizia nel campo dell'Alzheimer", esulta Rábano.