Da maledizione a cura: trasformare un fungo tossico in un potenziale trattamento contro il cancro

I funghi ci hanno dato la penicillina, e ora potrebbero avere un potenziale antitumorale . Dopo aver isolato una nuova classe di molecole dall'Aspergillus flavus , un fungo tossico per le colture associato a decessi negli scavi di antiche tombe, i ricercatori della Penn hanno modificato le sostanze chimiche e le hanno testate contro le cellule leucemiche. Il risultato è un promettente composto antitumorale che rivaleggia con i farmaci approvati dalla FDA e apre nuove frontiere nella scoperta di farmaci antimicotici.

"Questi risultati dimostrano che ci sono ancora molti altri medicinali derivati ​​da prodotti naturali da scoprire", ha affermato Sherry Gao, professore associato di ingegneria chimica e biomolecolare (CBE) e bioingegneria (BE) presso la Penn Compact e autore principale di un nuovo articolo pubblicato su Nature Chemical Biology in merito ai risultati.

L'Aspergillus flavus, così chiamato per le sue spore gialle, è da tempo considerato un microbo nocivo. Dopo l'apertura della tomba del faraone Tutankhamon negli anni '20, una serie di morti premature tra il team di scavo alimentò le voci di una maledizione faraonica. Decenni dopo, i medici ipotizzarono che le spore fungine, latenti da millenni, potessero aver avuto un ruolo.

Negli anni '70, una dozzina di scienziati entrarono nella tomba di Casimiro IV in Polonia . Nel giro di poche settimane, dieci di loro morirono. Ulteriori indagini rivelarono che la tomba conteneva A. flavus, le cui tossine possono causare infezioni polmonari, soprattutto nelle persone con un sistema immunitario indebolito.

Quello stesso fungo è oggi l'improbabile fonte di una nuova promettente terapia contro il cancro .

La terapia in questione consiste in una classe di peptidi sintetizzati a livello ribosomiale e modificati utilizzando la procedura RiPP per migliorarne le proprietà antitumorali. "Purificare queste sostanze chimiche è difficile", afferma Qiuyue Nie, ricercatrice post-dottorato presso il CBE e prima autrice dello studio. Mentre migliaia di RiPP sono state identificate nei batteri, solo poche sono state trovate nei funghi. Ciò è dovuto, in parte, al fatto che precedenti ricercatori hanno erroneamente identificato i RiPP fungini come peptidi non ribosomiali e alla loro limitata comprensione di come i funghi creino queste molecole. "La sintesi di questi composti è complessa. Ma è anche questo che conferisce loro la loro notevole bioattività", aggiunge.

Dopo aver purificato quattro diverse RiPP, i ricercatori hanno scoperto che le molecole condividevano una struttura unica ad anello interconnessa. Hanno chiamato queste molecole, inedite, asperigimicine, dal nome del fungo in cui sono state trovate.

Anche senza alcuna modifica, se miscelate con cellule tumorali umane, le asperigimicine hanno dimostrato un potenziale medico: due delle quattro varianti hanno avuto potenti effetti contro le cellule leucemiche .

Un'altra variante, alla quale i ricercatori hanno aggiunto una molecola lipidica o grassa, anch'essa presente nella pappa reale e che nutre le api in via di sviluppo, ha funzionato bene quanto la citarabina e la daunorubicina , due farmaci approvati dalla FDA e utilizzati da decenni per curare la leucemia.

Per capire perché i lipidi aumentassero la potenza delle asperigimicine, i ricercatori hanno attivato e disattivato selettivamente alcuni geni nelle cellule leucemiche. Un gene, SLC46A3, si è rivelato cruciale nel consentire alle asperigimicine di penetrare nelle cellule leucemiche in quantità sufficienti.

Quel gene aiuta i materiali a lasciare i lisosomi, le piccole sacche che raccolgono i materiali estranei che entrano nelle cellule umane. "Questo gene agisce come una sorta di passaggio", afferma Nie. "Non solo facilita l'ingresso delle asperigimicine nelle cellule, ma potrebbe anche consentire ad altri peptidi ciclici di fare lo stesso".

Come le asperigimicine, queste sostanze chimiche hanno proprietà medicinali (dal 2000 circa due dozzine di peptidi ciclici hanno ricevuto l'approvazione clinica per curare malattie diverse come il cancro e il lupus), ma molte di esse richiedono modifiche per entrare nelle cellule in quantità sufficienti.

"Sapere che i lipidi possono influenzare il modo in cui questo gene trasporta le sostanze chimiche nelle cellule ci fornisce un ulteriore strumento per lo sviluppo di farmaci", afferma Nie.

Attraverso ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che le asperigimicine probabilmente interrompono il processo di divisione cellulare . "Le cellule tumorali si dividono in modo incontrollato. Questi composti bloccano la formazione di microtubuli, essenziali per la divisione cellulare", afferma Gao.

In particolare, i composti hanno avuto scarsi o nessun effetto sulle cellule tumorali del seno, del fegato o dei polmoni (o su una varietà di batteri e funghi), il che suggerisce che gli effetti dirompenti delle asperigimicine sono specifici di determinati tipi di cellule, una caratteristica fondamentale per qualsiasi farmaco futuro.

Oltre a dimostrare il potenziale medico delle asperigimicine, i ricercatori hanno identificato cluster genici simili in altri funghi, suggerendo che restano ancora da scoprire altri RiPPS fungini . "Sebbene ne siano stati identificati solo pochi, quasi tutti mostrano una forte bioattività. Questa è una regione inesplorata con un enorme potenziale", afferma Nie.

Il prossimo passo è testare le asperigimicine su modelli animali, con la speranza di passare un giorno alla sperimentazione clinica sull'uomo. "La natura ci ha donato questa incredibile farmacia. Sta a noi scoprirne i segreti. Come ingegneri, siamo entusiasti di continuare a esplorare, imparare dalla natura e utilizzare questa conoscenza per progettare soluzioni migliori", afferma Gao.