Alberto Orfao, ematologo: "Stiamo lavorando per individuare il rischio di leucemia 20 anni prima che si manifesti."

Alberto Orfao (Lisbona, 65 anni) è un ricercatore che non forza i titoli né fa troppe concessioni alla semplificazione di problemi complessi. Illustra i suoi progetti attuali con precisione e ricorda come la medicina sia cambiata nei suoi trent'anni di esperienza, anche grazie a lavori come il suo. L'Associazione Europea di Ematologia gli ha appena conferito il premio Premio all'eccellenza nella ricerca per i suoi oltre 800 articoli scientifici nel campo della ricerca ematologica e, in particolare, per il suo contributo alla diagnosi precoce della leucemia, campo nel quale ha anche depositato 70 brevetti che riflettono la natura innovativa del lavoro del suo gruppo.

In un hotel di Madrid, riconosce che, all'inizio della sua carriera, tutti questi progressi "erano impensabili". Ora sta lavorando per anticipare la diagnosi di leucemia di oltre quindici anni, e forse, in futuro, anche quella di altri tumori, per trattarli prima che causino danni. Cerca la chiave nella linfocitosi monoclonale a cellule B (MBL), una condizione asintomatica in cui nel sangue compaiono livelli elevati di cloni di un tipo di linfocita. Tutte le persone che alla fine sviluppano la leucemia iniziano con questa MBL, alcune prima di compiere 50 anni, ma solo pochi di coloro che presentano questi cloni sviluppano effettivamente la malattia. L'obiettivo ora è identificare i soggetti realmente a rischio.

Domanda: Molte persone sono affette da MBL, ma pochissime sviluppano la leucemia. Come si possono utilizzare questi marcatori per la diagnosi?

Risposta: Volevamo sviluppare una tecnologia per rilevare le malattie nelle loro fasi iniziali, ma quando arriviamo a quelle fasi iniziali, ci rendiamo conto che quasi tutti hanno qualcosa. La MBL inizia a manifestarsi dopo i 40 anni. La prevalenza tra i 40 e i 50 anni è del 5% degli adulti. Poi aumenta, e all'età di 90 anni la prevalenza supera il 50%.

E non stiamo osservando solo MBL delle cellule B, ma anche altri tipi di cellule. Una situazione simile si verifica per i linfociti T, chiamati T-CUS, che osserviamo nel 99% delle persone anziane. Quindi si inizia a pensare: sì, è vero che questa cellula può essere un precursore della leucemia, ma potrebbe anche essere una cellula che, con l'età, diventa necessaria per il corretto funzionamento del sistema immunitario in età avanzata.

Perché se tutti coloro che raggiungono i 100 anni hanno questo tipo di cloni, non significa chiaramente che tutti svilupperanno la leucemia, ma piuttosto che coloro che vivono a lungo e hanno un sistema immunitario più competente sono quelli che hanno questo tipo di cellule.

Abbiamo iniziato a studiare il significato di queste cellule e siamo riusciti a dimostrare che almeno alcuni di questi cloni sono diretti contro virus che quasi tutti noi abbiamo contratto fin dall'infanzia e che rimangono nell'organismo per tutta la vita. Queste cellule sembrano essere in grado di controllare questi virus. È come se il sistema immunitario dicesse: "Ok, ho dei virus latenti dentro di me. Invece di reagire ogni volta che li vedo, creerò una cellula esperta e specializzata, in modo da non distrarre il sistema immunitario con questa cosa che già conosco".

D. Quindi sarebbe una sorta di meccanismo di difesa?

R. Esattamente. E questo serve a dire che tutte le leucemie di questo tipo di cellule B provengono da questo stadio precedente, da questi cloni MBL. Ma poiché così tante persone sane ne sono affette e la stragrande maggioranza non sviluppa leucemia, pensiamo che siano cellule che devono avere un ruolo fisiologico, cioè normale. Il corpo agisce in modo intelligente e non è stupido, per così dire.

Ciò che sembra accadere è che queste cellule, in un individuo normale, iniziano a comparire o a espandersi, soprattutto dopo i 40 anni. E ora, grazie alla tecnologia, possiamo vederle. Ma affinché si trasformino in leucemia, devono intervenire altri fattori.

D. Hai qualche idea su quali potrebbero essere questi fattori?

R. La stiamo cercando, anche se i nostri risultati a volte sono contraddittori. Ad esempio, dopo la pandemia, abbiamo analizzato una coorte che avevamo studiato in precedenza e stiamo vedendo che, 15 anni dopo, coloro che avevano queste cellule muoiono di più, soprattutto per infezioni e cancro. Al contrario, durante la pandemia, molte persone anziane sono morte. E la cosa curiosa è che coloro che non avevano questi cloni sono stati quelli che sono morti di più per infezioni, proprio durante quel periodo. In altre parole, il loro sistema immunitario non ha funzionato altrettanto bene nella situazione insolita della pandemia. Sembrerebbe che avere queste cellule possa proteggere in certi contesti insoliti, ma non in altre situazioni in cui sembra chiaro che coloro che hanno questi cloni abbiano un sistema immunitario che non funziona altrettanto bene. Anche se non è necessariamente dovuto alla progressione verso la leucemia. Abbiamo visto alcuni casi che sono progrediti verso la leucemia, in cui abbiamo rilevato cloni MBL a 60 anni e che hanno finito per sviluppare la leucemia a 84 anni, per esempio. Ma nella stragrande maggioranza dei casi questo non accade.

Stiamo continuando a studiare i fattori che inducono alcune cellule a progredire verso la leucemia. Abbiamo individuato alcune caratteristiche cellulari che potrebbero ridurre questo gruppo di rischio al 10%. La nostra ipotesi attuale è che alcune cellule potrebbero essere sottoposte a una stimolazione continua mediata da segnali ambientali comuni – non infezioni gravi, ma segnali comuni – e questo le induce a crescere di più.

Sembra inoltre che negli individui in cui queste cellule crescono di più, il loro sistema di difesa a livello di barriera (intestinale, respiratorio) possa essere indebolito. In altre parole, invece di difenderti prima che qualcosa entri, lo fa dopo aver attraversato la prima barriera difensiva. Il tuo sistema immunitario è quindi costretto a rispondere internamente a stimoli che normalmente non entrerebbero nell'organismo, e questo potrebbe facilitare la stimolazione di questi cloni. Questa crescita è chiaramente associata alla comparsa di alterazioni genetiche tipiche della leucemia. In alcuni casi, questa crescita viene innescata, forse perché queste alterazioni si accumulano in combinazioni uniche.

È qui che ci troviamo ora, cercando di risolvere questo enigma. Quello che sappiamo per certo è che la presenza di piccoli cloni di cellule identiche a quelle che vediamo nello stadio leucemico è molto comune. Così comune che possiamo quasi dire che è normale, perché se si vive a lungo, si avranno questi cloni. E se fossero normali, devono avere una funzione che ancora non conosciamo.

Siamo anche certi di un'altra cosa: nessuno sviluppa questo tipo di leucemia senza aver prima avuto queste cellule. Quindi sono la fonte necessaria. Se non le hai, non svilupperai questo tipo di leucemia.

Queste sono le cellule che si trasformano in tumori. Questo salto esiste! E vediamo che queste cellule crescono nel corso degli anni, ma non a una velocità che non porti necessariamente alla leucemia, anche vivendo fino a 100 anni. Devono esserci fattori che innescano una crescita più rapida.

D. Oltre al potenziale valore diagnostico, capisco che se riuscissimo a comprendere meglio questo enigma, potremmo anche avere un certo controllo su questa trasformazione? Un meccanismo di blocco che potrebbe prevenire la malattia.

R. Potrebbero anche esistere trattamenti con una tossicità molto bassa, che potrebbero essere somministrati a soggetti sani a rischio. Ma per farlo, il gruppo a rischio deve prima essere chiaramente identificato. Nelle fasi iniziali, anche della leucemia, le persone non hanno problemi. Si sottopongono a un esame del sangue e la malattia viene diagnosticata. E poiché si tratta di fasi così precoci, non viene somministrato alcun trattamento: si adotta un atteggiamento di "attesa". Alcuni pazienti progrediscono rapidamente, altri no.

In queste fasi iniziali della leucemia, nell'ambito del consorzio ECRIN-M3 (Early Cancer Research Initiative Network), finanziato dalla Fondazione Scientifica dell'Associazione Spagnola contro il Cancro (e Loterías), insieme alle sue controparti in Italia e nel Regno Unito, abbiamo sviluppato modelli predittivi. Io ti faccio una diagnosi oggi e non hai bisogno di cure, ma con questi modelli posso stabilire una probabilità, ad esempio, del 90% che tra cinque o dieci anni non ne avrai più bisogno.

In altri casi, si potrebbe stabilire una strategia preventiva, quando la probabilità di progressione è elevata: ad esempio, il 70% dopo un anno. Negli anni '80, la diagnosi veniva fatta quando qualcuno si sentiva male, andava dal medico e la leucemia veniva diagnosticata già sviluppata e solitamente in stadio avanzato. Ora, con gli esami del sangue di routine, viene diagnosticata prima. Ma se non ci sono sintomi, non viene trattata immediatamente. Sempre più spesso, vogliamo essere proattivi. Se sappiamo chi si ammalerà, potremmo essere in grado di intervenire prima. Potremmo persino prenderlo in considerazione in individui sani con alti livelli di MBL. E ci saranno sicuramente studi clinici in questo senso.

Stiamo lavorando anche a stadi ancora più precoci: 20 anni prima dell'insorgenza della leucemia. Questo è particolarmente importante per i giovani. Non ha molto senso per un ottantenne. Ma per gli adulti tra i 20 e i 30 anni potrebbe esserlo. Ecco perché abbiamo avviato studi su adulti di appena 18 anni qualche anno fa.

D. Questa tecnologia potrebbe essere applicata anche ai tumori solidi?

A. Certamente. Oggi pensiamo che sia la sostanza tossica a indurre l'alterazione genetica. Ma potrebbe anche essere che la cellula, in quanto entità intelligente, risponda alla sostanza tossica creando meccanismi protettivi. Cellule resistenti, difficili da eliminare, che crescono solo a volte in modo incontrollato. Queste ultime sono cellule tumorali.

Questo cambia completamente il nostro modo di concepire il trattamento. Se vogliamo rallentare la progressione, dobbiamo considerare i meccanismi fisiologici, non solo la riparazione del DNA, ma anche la sua modificazione.

D. Cosa pensa del futuro della diagnostica e della medicina di precisione?

A. La medicina di precisione ha contribuito a numerosi progressi notevoli. Tuttavia, la medicina di precisione odierna dovrebbe cambiare nome. Oggi, la medicina di precisione è identificata con analisi massicce di molti parametri, nella speranza di individuarne uno o più fondamentali. Queste analisi massicce sono l'esatto opposto di ciò che significa precisione. Dobbiamo muoverci verso quella che definirei medicina di ultra-precisione: identificare le cellule responsabili di una malattia, anche se presenti in un tessuto molto specifico e in numero molto ridotto.

Con gli attuali strumenti di medicina di precisione, nulla di tutto questo è visibile. È al di sotto della soglia di rilevabilità. La medicina di precisione è come guardare una mappa del mondo e vedere solo ciò che si trova sopra l'acqua, spesso con una risoluzione molto bassa. Ma la malattia può trovarsi sul fondo dell'oceano. Abbiamo bisogno di strumenti molto più sensibili e ultra-precisi.

Sono certo che questo porterà a riclassificare o identificare i meccanismi della malattia, forse per molte patologie. È il caso recente dell'anafilassi: ora sappiamo che molti pazienti presentano una mutazione che attiva una cellula specifica, e questo sembra spiegare perché quella cellula reagisca in modo diverso, causando sintomi molto più gravi di quelli, ad esempio, che osserviamo in una tipica risposta allergica o atopica allo stesso farmaco o stimolo.

D. Un'ultima domanda, non direttamente correlata alla sua ricerca, ma piuttosto al prestigio accademico dell'istituzione in cui lavora. Come sa, il nostro giornale ha riportato la frode accademica commessa dal rettore dell'Università di Salamanca. Per una persona prestigiosa come lei, cosa pensa del fatto che il suo rettore abbia ritirato 75 articoli da riviste scientifiche?

A. Credo che ricercatori e professori universitari dovrebbero avere un'etica che vada oltre le norme e le leggi, che tra l'altro è anche un bene avere. Anche se non si cerca un riconoscimento, come il premio con cui abbiamo iniziato questa conversazione, l'aspetto più gratificante della ricerca è vedere che ciò che hai descritto come gruppo viene utilizzato e utile. Che altri lo riproducono. La società dovrebbe essere in grado di valutare questo al di là dei singoli individui. La cosa importante in questi casi specifici è, senza dubbio, poter conoscere la verità e capire in modo trasparente cosa è successo e perché. Sono orgoglioso di ogni membro del gruppo, non solo per i risultati della ricerca, ma anche per il suo rigore e per non aver mai avuto una ritrattazione dopo oltre 800 articoli pubblicati.

D. Proprio per questo motivo. Lei, che non ha mai subito un ritiro, si sente a suo agio nell'avere qualcuno in quella situazione come massimo rappresentante della sua istituzione?

R. Non è comodo, certo, anche se si tratta di un rettore eletto a maggioranza assoluta e spero che dia impulso all'istituzione. Personalmente, credo che la cosa importante in questo tipo di situazioni sia sapere esattamente cosa è successo, perché e come. E che tutto questo venga alla luce nel modo più trasparente possibile, così da poter comprendere veramente cosa è successo e, soprattutto, contribuire a impedire che simili situazioni si ripetano. Senza questa chiara spiegazione, è logico che i dubbi persistano oltre quanto sarebbe auspicabile. Credo che sia qualcosa che dovrebbe essere applicato ancora più ampiamente ad altri ambiti della vita pubblica, sempre e soprattutto in questi tempi in cui assistiamo, perplessi, a così tante situazioni di dubbia condotta etica.