La maladie aux mille visages montre comment la science s'attaque aux aspects obscurs de l'immunité.

Pendant six ans, les médecins ont tour à tour mal diagnostiqué ou minimisé les éruptions cutanées, les gonflements, la fièvre et les douleurs intenses de Ruth Wilson. Elle a sauvé sa vie en suppliant qu'on lui fasse un dernier examen aux urgences, alors qu'on s'apprêtait à la renvoyer chez elle, une fois de plus, sans réponse.

Ce test de la dernière chance a révélé que les reins de cette femme du Massachusetts étaient défaillants. La cause ? Son système immunitaire s’attaquait à son propre corps depuis tout ce temps, sans que personne ne s’en aperçoive.

« J’aimerais tellement qu’il existe un meilleur moyen pour les patients d’obtenir ce diagnostic sans avoir à endurer toute cette souffrance, ce mépris et cette manipulation », a-t-elle déclaré.

Wilson est atteinte de lupus, surnommé la maladie aux mille visages en raison de la variété de ses symptômes. Son parcours nous offre un aperçu des aspects les plus sombres du système immunitaire. Le lupus fait partie de ces maladies auto-immunes complexes qui touchent jusqu'à 50 millions d'Américains et des millions d'autres personnes dans le monde. Difficile à traiter, en pleine expansion, il demeure l'un des plus grands mystères de la médecine.

S’appuyant sur les découvertes issues de la recherche sur le cancer et de la pandémie de COVID-19, les scientifiques décryptent désormais les mécanismes biologiques à l’origine de ces maladies invalidantes. Ils mettent au jour les voies qui mènent à différentes maladies auto-immunes et les liens entre des maladies apparemment sans rapport, dans l’espoir de s’attaquer aux causes et non seulement aux symptômes.

C'est une tâche ardue. Ce feu ami ravage les nerfs dans la sclérose en plaques , enflamme les articulations dans la polyarthrite rhumatoïde, assèche les yeux et la bouche dans le syndrome de Sjögren, détruit la production d'insuline dans le diabète de type 1 , affaiblit les muscles dans la myosite et la myasthénie grave — et dans le lupus , il peut provoquer des ravages dans tout le corps.

La liste est longue : un nouveau recensement des Instituts nationaux de la santé a dénombré 140 maladies auto-immunes, dont beaucoup sont rares, mais qui constituent ensemble une cause majeure de maladies chroniques souvent invisibles.

« Vous avez l'air normal. Les gens vous voient et ils ne pensent pas que vous avez cette terrible maladie », a déclaré Wilson, 43 ans, qui concilie sa maladie avec le bénévolat pour aider à sensibiliser le public et même les médecins à la vie avec le lupus.

Bien qu'il reste encore énormément à apprendre, les progrès récents incitent certains spécialistes à se demander si, peut-être, des moyens de guérir ou de prévenir au moins certaines de ces maladies ne sont pas en train de se rapprocher.

Dans des dizaines d'essais cliniques, des scientifiques utilisent certaines cellules immunitaires de patients pour éliminer celles qui, déréglées, alimentent le lupus et un nombre croissant d'autres maladies. Cette technique, appelée thérapie CAR-T, donne des résultats prometteurs avec ces « médicaments vivants ». Le premier patient atteint de lupus a été traité en Allemagne en mars 2021 et se trouve toujours en rémission complète sans traitement, ont annoncé les chercheurs le mois dernier.

Un médicament appelé teplizumab peut retarder l'apparition des symptômes du diabète de type 1 chez les personnes prédisposées à développer la maladie, leur permettant ainsi de gagner du temps avant de devoir recourir à l'insuline. Se fondant sur ces résultats prometteurs, le nouveau plan quinquennal des NIH pour la recherche sur les maladies auto-immunes – s'il est financé – encourage à explorer des pistes similaires pour intervenir dans d'autres maladies latentes.

« C’est probablement la période la plus passionnante que nous ayons jamais connue dans le domaine des maladies auto-immunes », a déclaré le Dr Amit Saxena, rhumatologue au NYU Langone Health.

Votre système immunitaire dispose de multiples mécanismes complémentaires pour détecter et attaquer les bactéries, les virus et autres agents pathogènes. Cela inclut l'apprentissage, par des cellules clés – les lymphocytes T et les lymphocytes B producteurs d'anticorps – de la distinction entre ce qui est étranger et ce qui vous appartient.

C'est un exercice d'équilibriste délicat, d'autant plus que les germes adoptent parfois des caractéristiques similaires à celles des molécules humaines afin de tromper et de contourner les défenses immunitaires. Et bien que le système immunitaire possède des mécanismes de protection intégrés pour neutraliser les cellules défectueuses, les maladies auto-immunes se déclarent lorsque ce système est déséquilibré.

De nombreux gènes impliqués dans différentes fonctions immunitaires peuvent prédisposer certaines personnes aux maladies auto-immunes courantes. Ainsi, si un membre de la famille est malade, d'autres peuvent présenter un risque accru. Parmi ces gènes, on trouve des variants qui protégeaient autrefois nos ancêtres contre des menaces anciennes comme la peste noire , mais qui peuvent aujourd'hui entraîner une hyperactivité du système immunitaire.

Mais « les gènes ne font pas tout », a déclaré le Dr Mariana Kaplan de l'Institut national de l'arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées des NIH.

Des études montrent que si un jumeau monozygote développe une maladie auto-immune, l'autre n'est pas forcément atteint de la même maladie. Des facteurs non génétiques déclenchant une réponse immunitaire jouent un rôle important, comme les infections, certains médicaments, le tabagisme et les polluants. Dans le cas du lupus, même un coup de soleil sévère peut être en cause.

« À un moment donné, il y a un deuxième ou un troisième coup dur et le système immunitaire dit : "Ça suffit, je ne peux plus supporter ces agressions" », a déclaré Kaplan, qui dirige la recherche sur l'auto-immunité systémique.

Les femmes sont plus susceptibles de développer des maladies auto-immunes que les hommes, peut-être en raison des œstrogènes ou de leur chromosome X supplémentaire. C'est particulièrement évident dans le cas du lupus : les femmes représentent 90 % des cas, souvent des jeunes comme Wilson.

Des évanouissements et des éruptions cutanées généralisées ont commencé à apparaître dans sa vingtaine et se sont intensifiés lors de ses deux grossesses. Accompagnée de ses enfants, elle a consulté de nombreux médecins pour des fièvres, des gonflements, des douleurs articulaires et dorsales, jusqu'à cette visite fatidique aux urgences où elle a demandé un test d'urine.

Des mois de traitement éprouvant ont permis de sauver ses reins. Mais plus de dix ans après, cette habitante de Littleton, dans le Massachusetts, souffre encore quotidiennement des douleurs liées au lupus. Une fatigue intense et des troubles cognitifs – difficultés de concentration, de mémorisation à court terme et d'exécution de plusieurs tâches simultanément – ​​alternent entre périodes d'accalmie et de réactivité.

Les traitements se sont améliorés ces dernières années, passant des fortes doses de stéroïdes et de médicaments immunosuppresseurs à des options ciblant des molécules spécifiques. Wilson reçoit un traitement intraveineux mensuel spécifique au lupus et prend environ six médicaments par jour pour calmer son système immunitaire hyperactif et les symptômes associés.

Le pire, ce sont les poussées, lorsque les symptômes s'aggravent brutalement et de façon marquée. Chez Wilson, elles se manifestent par de fortes fièvres soudaines, des jambes tellement enflées qu'elle ne peut plus marcher, des douleurs plus intenses, durant plusieurs jours, voire une semaine. Elles ont des répercussions sur son travail dans un laboratoire médical et sur le temps qu'elle passe avec son mari, son fils adolescent et sa fille étudiante.

« Ce n'est pas une mauvaise vie, c'est juste une mauvaise journée », se dit-elle pour tenir le coup.

Kaplan, scientifique du NIH, propose une explication biologique à cette fatigue quotidienne : les mêmes protéines inflammatoires qui provoquent des douleurs et de la fatigue lors d'un rhume ou d'une grippe circulent continuellement dans le corps des patients atteints de maladies auto-immunes systémiques comme le lupus.

« Ce sont mes bébés », a déclaré le Dr Justin Kwong, chercheur associé au laboratoire de Kaplan aux NIH, tout en examinant attentivement des cellules dans un incubateur.

Kwong réalise une opération si complexe qu'elle est rarement pratiquée en laboratoire : il cultive des lots de neutrophiles, les globules blancs les plus courants de l'organisme.

Ce sont des cellules immunitaires de première ligne qui se précipitent sur le lieu d'une blessure ou d'une infection, et Kaplan soupçonne qu'elles font partie des premières cellules immunitaires à se dérégler et à déclencher certaines maladies auto-immunes.

Comment ? Certains types de neutrophiles expulsent leur contenu pour former des structures collantes semblables à des toiles d’araignée qui piègent et tuent les germes. Les neutrophiles meurent au cours de ce processus.

Mais chez les patients atteints de lupus et de certaines autres maladies, on observe des neutrophiles anormaux qui forment un nombre excessif de réseaux, explique Kaplan. Son équipe cherche à déterminer si d'autres mécanismes de défense immunitaire perçoivent par erreur ces débris comme des corps étrangers, déclenchant ainsi une réaction en chaîne.

« Nous pensons qu'il s'agit d'un processus initial fondamental », a déclaré Kaplan. « Nous essayons de comprendre pourquoi cela se produit, pourquoi c'est plus fréquent chez les femmes, et si nous pouvons élaborer des stratégies pour l'enrayer sans nuire à notre système immunitaire. »

Autre point commun : les patients atteints de nombreuses maladies auto-immunes, notamment les femmes, sont souvent victimes d’infarctus et d’AVC à un âge anormalement jeune. Les recherches de Kaplan suggèrent que les NETS (pièges extracellulaires de neutrophiles), comme leur nom l’indique, pourraient jouer un rôle clé : ils endommageraient les vaisseaux sanguins et favoriseraient l’athérosclérose, un phénomène généralement observé chez les personnes âgées.

Mais les neutrophiles ne vivent pas longtemps en dehors du corps et tester les neutrophiles matures provenant du sang de patients atteints de lupus ne montrera pas comment ils ont déraillé — ce que les jeunes neutrophiles de Kwong pourraient aider.

Quel que soit son déclencheur, le lupus présente des symptômes et des traitements d'une variété déconcertante, permettant à certains patients de rester asymptomatiques mais pas à d'autres.

Cela laisse penser que « le lupus n’est pas une maladie unique », a déclaré Kaplan. « Ce que nous appelons lupus représente probablement plusieurs affections différentes qui ont certains facteurs communs. »

Le sous-typage du lupus reste incertain. Cependant, une autre maladie, la polyarthrite rhumatoïde, pourrait apporter des éléments de réponse. Souvent caractérisée par des déformations douloureuses des doigts, la polyarthrite rhumatoïde peut toucher n'importe quelle articulation, voire certains organes, et parfois laisser des cicatrices aux poumons.

Comme pour le lupus, le traitement de la polyarthrite rhumatoïde repose sur une approche empirique, et les scientifiques explorent différents facteurs sous-jacents pour en expliquer les raisons. Dans une étude, une équipe internationale a utilisé de minuscules échantillons de tissu articulaire de patients pour identifier six sous-types inflammatoires de polyarthrite rhumatoïde en fonction de la morphologie cellulaire, de l'organisation des cellules et de leur activité.

« Cela a changé notre façon d’appréhender la maladie », a déclaré Harris Perlman, chef du service de rhumatologie de l’université Northwestern et co-auteur de l’étude. Les chercheurs comparent désormais les cellules des tissus articulaires avant et après le début du traitement par ce nouveau médicament afin de déterminer si ces données pourraient orienter les choix thérapeutiques, a-t-il précisé.

Wilson a appris à porter de la crème solaire et un grand chapeau à l'extérieur, et à gérer son énergie pour éviter les poussées inflammatoires. Lorsque ses enfants ont été en âge d'aller à l'école, elle a repris ses études et obtenu des diplômes qui lui ont permis de travailler dans la recherche en laboratoire et l'analyse de données, et de mieux comprendre sa propre maladie et ses traitements.

Un jour, son rhumatologue de l'époque lui a demandé de répondre aux questions de quelques étudiants en médecine. Wilson se souvient que beaucoup savaient « à quoi ressemble le lupus dans un manuel », mais pas du point de vue du patient.

« Je me suis rendu compte, mon Dieu, que je devais commencer à parler de ça. »

Voici à quoi cela ressemble aujourd'hui : un soir de février dernier, Wilson était partagée entre la nervosité et l'excitation à l'idée de rencontrer enfin des membres de son groupe de soutien en ligne pour les personnes atteintes de lupus. À la faculté de médecine UMass Chan, elle a accueilli chaleureusement les deux femmes et les deux hommes. Ils ont partagé leurs symptômes et leurs traitements, ainsi que des anecdotes empreintes de tristesse, racontées par des proches bien intentionnés qui les encourageaient à simplement dormir davantage pour lutter contre la fatigue liée au lupus, une fatigue que le repos ne parvenait pas à vaincre.

Un mois plus tard, Wilson s'est rendue à Washington pour une réunion organisée par la Lupus Research Alliance, où elle a exhorté les scientifiques et les chercheurs des sociétés pharmaceutiques à prendre en compte les témoignages des patients concernant les changements survenus dans leur vie quotidienne, par exemple si une nouvelle thérapie aide à lutter contre le brouillard cérébral.

Les études médicamenteuses qui mesurent les symptômes physiques et les marqueurs sanguins « ne révèlent que la moitié du problème », a-t-elle déclaré. « Si un traitement me permet de penser clairement, de profiter de la vie, d'être moi-même, alors c'est tout aussi important que de réduire l'inflammation. »

Bien que son médecin ne lui recommande pas encore de traitements expérimentaux, Wilson a récemment rejoint l'étude Lupus Landmark Study, qui analysera des échantillons biologiques de 3 500 patients afin de mieux comprendre les variations de la maladie. Dès qu'une poussée survient, Wilson se pique le doigt pour prélever un échantillon de sang qu'elle partagera avec le laboratoire.

« Il est important pour moi de donner une voix aux patients, car je repense à ma propre solitude au tout début », a déclaré Wilson. Pendant longtemps, « je n'ai jamais voulu en parler. Surtout pas à mes enfants, je voulais qu'ils sachent que j'allais m'en sortir. Alors on se maquille, on met du rouge à lèvres et trois teintes de correcteur pour les yeux, et on continue. »

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Le département Santé et Sciences de l'Associated Press bénéficie du soutien du département de l'éducation scientifique de l'Institut médical Howard Hughes et de la Fondation Robert Wood Johnson. L'AP est seule responsable du contenu.