Guérir avec ses propres gènes : la révolution silencieuse de la thérapie génique

Une thérapie génique a permis de guérir avec succès un groupe de neuf enfants, âgés de 5 mois à 9 ans, en restaurant leur fonction immunitaire et en prolongeant leur espérance de vie grâce à une thérapie génique expérimentale. Les enfants souffraient d’une maladie génétique extrêmement rare et potentiellement mortelle : le déficit sévère d’adhésion leucocytaire de type 1 (LAD-I), qui touche une personne sur un million dans le monde.

Cependant, il existe très peu d'études sur la thérapie génique dans le monde, reconnaît Julián Sevilla Navarro, hématologue à l' hôpital universitaire pour enfants Niño Jesús et coordinateur en Espagne de l'étude publiée la semaine dernière dans The New England Journal of Medicine .

La thérapie génique développée par les chercheurs du CIEMAT , du CIBERER et de l'IIS-FJD consiste à introduire une copie fonctionnelle du gène CD18 dans les cellules souches pour traiter l'immunodéficience LAD-I.

LAD-I empêche les globules blancs d’atteindre les sites d’infection en raison d’une mutation dans le gène qui code la protéine CD18, essentielle au fonctionnement du système immunitaire. Sans cette protéine, les patients sont vulnérables aux infections bactériennes et fongiques graves dès les premiers mois de vie. Sans traitement, la survie au-delà de l’enfance est rare.

La nouvelle thérapie génique corrige ce défaut génétique en utilisant les propres cellules souches sanguines du patient . Ces cellules sont extraites, modifiées en laboratoire à l’aide d’un vecteur lentiviral qui introduit une copie fonctionnelle du gène CD18, puis réinjectées pour générer des cellules immunitaires.

Après avoir démontré son efficacité sur les animaux, la technologie a été concédée sous licence en 2016 à la société Rocket Pharma , qui a promu un essai clinique international sur neuf patients, dont l'un à l'hôpital Niño Jesús de Madrid. La thérapie, menée dans des centres aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Espagne, a montré des résultats positifs : tous les patients traités sont en vie et exempts d’infections récurrentes après 18 à 45 mois de suivi.

Contrairement au seul traitement actuellement disponible, la greffe de moelle osseuse provenant d’un donneur compatible, qui comporte des risques tels que la maladie du greffon contre l’hôte, cette thérapie génique permet aux patients d’être leurs propres donneurs, minimisant ainsi les complications et les effets secondaires graves.

« Ces enfants ne sont plus définis par leur diagnostic. Ils grandissent, apprennent, jouent... comme tout autre enfant doté d'un système immunitaire sain », explique Donald Kohn, chercheur principal de l'étude à l'UCLA .

Mais si la thérapie génique obtient des résultats aussi prometteurs, pourquoi y a-t-il si peu d’études sur cette thérapie dans le monde ?

« Il y a plus de 150 essais cliniques de thérapie génique en cours, mais seulement une poignée de thérapies approuvées », explique Claire Booth, experte en thérapie génique et en immunologie pédiatrique à l'University College de Londres .

Cependant, « au cours des deux dernières années, les fabricants commerciaux ont abandonné six thérapies géniques pour des raisons non médicales », ajoute Booth, qui est également médecin au Great Ormond Street Hospital de Londres et l'un des chercheurs de l'étude publiée en Nouvelle-Angleterre. « Pour parvenir à un accès durable et abordable à des thérapies géniques qui changent la vie pour les maladies héréditaires rares, une évolution est nécessaire. »

Le problème avec la thérapie génique est qu’elle s’est développée beaucoup plus lentement que nous le souhaiterions, explique Julián Sevilla. « Au début du siècle, elle a eu très mauvaise presse : dans les années 90, certains essais cliniques ont provoqué des cas de leucémie, ce qui a stoppé toutes les recherches. Depuis lors, la situation s’est grandement améliorée. On disait que rien de tel n’avait jamais été fait, mais avec la COVID, on a vu que lorsqu’il y a de l’argent et de l’intérêt, les progrès sont rapides.

Une fois ces problèmes initiaux surmontés, le remplacement des vecteurs rétroviraux par des vecteurs lentiviraux beaucoup plus sûrs constitue une approche révolutionnaire. « Nous pouvons modifier les cellules sanguines pour inverser une maladie génétique, ce qui est beaucoup moins invasif qu’une greffe. »

La thérapie génique a été à nouveau reconnue grâce à la thérapie cellulaire CAR-T, qui a permis de changer le traitement de certains cancers comme la leucémie et le lymphome. Cependant, explique Sevilla, les cellules CAR-T sont toujours le petit frère de la thérapie génique car elles sont une modification des lymphocytes. Ils ont servi à démontrer que la manipulation génétique des cellules n’est pas quelque chose de la science-fiction et qu’ils obtiennent de très bons résultats.

Booth souligne que le développement d'une thérapie génique coûte 5 milliards de dollars (4,6 milliards d'euros), soit cinq fois plus que la commercialisation d'un médicament traditionnel.

« La fabrication d’un médicament de thérapie avancée coûte cher », explique Sevilla. Par exemple, dans le cas de l’hémophilie, certains traitements coûtent deux millions d’euros. Quand on compare cela à une transplantation, cela semble exorbitant, mais la vérité est que nous n’avons pas d’études claires sur le coût réel d’une transplantation, y compris les hospitalisations et les complications.

Il reconnaît toutefois que l'un des arguments contre cette méthode est que nous ne pouvons pas garantir à 100 % que le patient sera « guéri » à vie. « Bien que nous ayons des patients avec plus de 20 ans de suivi qui se portent bien, ils doivent démontrer une stabilité sur 15 ans, ce qui n'a jamais été exigé, par exemple, pour les greffes de moelle osseuse. »

Le potentiel de la thérapie génique est particulièrement important aujourd’hui dans les maladies rares, où il n’existe pas d’autres options.

Sevilla souligne qu'au départ, les essais cliniques, comme celui publié dans « New England », étaient menés sur des patients sans donneur compatible. « Mais une fois que son efficacité est prouvée, elle devrait être compétitive, même avec la transplantation. Le problème est que les organismes de réglementation exigent des essais randomisés comparant la thérapie génique et la transplantation, alors que la transplantation n'a jamais été soumise à ce type de comparaison. »

Sevilla souligne qu'il existe déjà des études, comme celles du Dr Kohn de l'UCLA, qui ont montré une amélioration des taux de survie à long terme grâce à la thérapie génique pour les immunodéficiences, mais comme il s'agit de petites séries, elles ne parviennent pas à générer un impact suffisant.

De plus, ajoute-t-il, comme il s’agit de maladies rares, les groupes de patients sont très petits et ont peu de capacité de lobbying.

C'est pourquoi l'initiative Agora est née en Europe, dirigée par le Dr Booth, qui cherche à récupérer les brevets abandonnés par les entreprises afin que les traitements puissent continuer à être développés dans le milieu universitaire.

AGORA a été fondée en septembre 2022 par une cinquantaine d'universitaires, de médecins et d'organisations de patients préoccupés par le désinvestissement de l'industrie pharmaceutique dans la thérapie génique.

Développer une thérapie génique est un long processus.

Sevilla explique que dans le cas d'un déficit sévère d'adhésion leucocytaire de type I ou LAD-I, un essai clinique a été lancé et achevé en neuf ans, « mais avec l'anémie de Fanconi, il en a fallu vingt ». Dans d'autres maladies, comme le déficit en pyruvate kinase, nous travaillons depuis 15 ans et avons traité quatre patients avec d'excellents résultats, mais nous sommes bloqués car l'entreprise n'a pas ouvert la phase II. Parfois, il ne s’agit pas d’un problème scientifique, mais d’un problème de stratégie commerciale .

Bien que des résultats transformateurs de certaines thérapies géniques aient déjà été observés chez nos patients, commente Booth, certaines de ces thérapies ont été soit retirées des programmes des entreprises, soit les licences nécessaires n'ont pas été obtenues.

Bien que ces thérapies se soient avérées très efficaces lors d’essais cliniques, elles ne sont pas véritablement viables commercialement. La population de patients recevant ces thérapies pour des maladies rares et ultra-rares est très réduite ; Dans certains cas, peut-être 20 patients par an dans le monde, reconnaît le chercheur britannique, précise Both.

Bien qu’il existe peu de cas de patients ayant bénéficié de la thérapie génique, Séville est convaincu que la thérapie génique est curative. « J’ose dire que notre patient est guéri . »