El hallazgo que podría explicar por qué el 'ozempic' ayudaría contra el alzhéimer

Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento ha revelado un factor sorprendente en la lucha contra el alzhéimer y otras formas de demencia: el metabolismo cerebral del azúcar. Publicado en Nature Metabolism, la investigación revela cómo la descomposición del glucógeno (una forma almacenada de glucosa) en las neuronas puede proteger al cerebro de la acumulación de proteínas tóxicas y la degeneración.

El glucógeno es una fuente de energía de reserva almacenada en el hígado y los músculos. Aunque también existen pequeñas cantidades en el cerebro, en particular en las células de sostén llamadas astrocitos, su papel en las neuronas se ha considerado insignificante durante mucho tiempo. "Este nuevo estudio desafía esa perspectiva, y lo hace con implicaciones sorprendentes", afirma el profesor Pankaj Kapahi, autor principal del estudio. "El glucógeno almacenado no se limita al cerebro; está involucrado en la patología", continúa.

El equipo de investigación, dirigido por el doctor Sudipta Bar, investigador postdoctoral, descubrió que, tanto en modelos de tauopatía (un grupo de enfermedades neurodegenerativas que incluye la enfermedad de Alzheimer) en moscas como en humanos, las neuronas acumulan un exceso de glucógeno. Más importante aún, esta acumulación parece contribuir a la progresión de la enfermedad. Bar asegura que la tau, la infame proteína que se aglutina en los pacientes con alzhéimer, parece unirse físicamente al glucógeno, atrapándolo y evitando su degradación.

Cuando el glucógeno no se puede descomponer, las neuronas pierden un mecanismo esencial para gestionar el estrés oxidativo, un factor clave en el envejecimiento y la neurodegeneración. Al restaurar la actividad de una enzima llamada glucógeno fosforilasa (GlyP), que inicia el proceso de degradación del glucógeno, los investigadores descubrieron que podían reducir el daño relacionado con la proteína tau en moscas de la fruta y neuronas derivadas de células madre humanas.

En lugar de utilizar el glucógeno como combustible para la producción de energía, estas neuronas, alimentadas por enzimas, redirigieron las moléculas de azúcar hacia la vía de las pentosas fosfato (PPP), una ruta crucial para la generación de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y glutatión, moléculas que protegen contra el estrés oxidativo. "Al aumentar la actividad de GlyP, las células cerebrales pudieron desintoxicar mejor las especies reactivas de oxígeno dañinas, reduciendo así el daño e incluso prolongando la vida de las moscas modelo con tauopatía", expone Bar.

Aún más prometedor, el equipo demostró que la restricción dietética, una intervención bien conocida para prolongar la vida, mejoraba de forma natural la actividad de GlyP y mejoraba los resultados relacionados con la tau en moscas. Además, imitaron estos efectos farmacológicamente utilizando una molécula llamada 8-Br-AMPc, lo que demuestra que los beneficios de la restricción dietética podrían reproducirse mediante la activación farmacológica de este sistema de depuración de azúcar. "Este trabajo podría explicar por qué los fármacos GLP-1, como el Ozempic, ahora ampliamente utilizados para la pérdida de peso, son prometedores contra la demencia, posiblemente imitando la restricción dietética", explica Kapahi.

Los investigadores también confirmaron una acumulación de glucógeno similar y los efectos protectores de la GlyP en neuronas humanas derivadas de pacientes con demencia frontotemporal (DFT), lo que refuerza el potencial de las terapias translacionales. Kapahi afirma que el estudio destaca el poder de la mosca como sistema modelo para descubrir cómo la desregulación metabólica afecta la neurodegeneración. "El trabajo con este sencillo animal nos permitió analizar las neuronas humanas de forma mucho más específica", concluye.

Kapahi también reconoce el ambiente altamente colaborativo de Buck como un factor clave en el trabajo. Su laboratorio, con experiencia en envejecimiento de moscas y neurodegeneración, aprovechó la experiencia en proteómica de los laboratorios Schilling y Seyfried (en la Universidad Emory), así como del laboratorio Ellerby , especializado en iPSC humanas y neurodegeneración.

Kapahi afirma que este estudio no solo destaca el metabolismo del glucógeno como un factor clave en el cerebro, sino que también abre una nueva vía en la búsqueda de tratamientos contra el alzhéimer y enfermedades relacionadas. "Al descubrir cómo las neuronas gestionan el azúcar, podríamos haber descubierto una novedosa estrategia terapéutica: una que se dirige a la química interna de la célula para combatir el deterioro relacionado con la edad", afirma. "A medida que envejecemos como sociedad, hallazgos como estos ofrecen la esperanza de que una mejor comprensión, y quizás un reequilibrio, del código oculto del azúcar en nuestro cerebro podría desbloquear herramientas poderosas para combatir la demencia".