Wissenschaftlern gelingt es, schädliche Mutationen in der mitochondrialen DNA mithilfe der Genomeditierung zu korrigieren.

Niederländischen Forschern ist es gelungen , schädliche Mutationen in mitochondrialer DNA mithilfe eines genetischen Werkzeugs , einem sogenannten Basen-Editor, zu bearbeiten. Die Ergebnisse, die am 24. Juni in der Open-Access-Zeitschrift PLOS Biology veröffentlicht wurden, bieten Menschen mit seltenen genetischen Erkrankungen neue Hoffnung.

Mitochondrien, oft als Kraftwerke der Zelle bezeichnet, besitzen ihren eigenen DNA-Satz. Mutationen in dieser mitochondrialen DNA können zu einer Vielzahl mütterlicher Erbkrankheiten , Krebs und altersbedingten Leiden führen. Die Entwicklung der CRISPR-Technologie hat Wissenschaftlern zwar neue Möglichkeiten zur Korrektur von Mutationen in der Kern-DNA eröffnet, dieses System kann die Mitochondrienmembran jedoch nicht effektiv durchdringen und die mitochondriale DNA erreichen.

In der neuen Studie verwendeten die Forscher ein Werkzeug namens Baseneditor , genauer gesagt einen DdCBE (Double-stranded DNA deaminase toxin A-derived cytosine base editor). Dieses Werkzeug ermöglicht es Wissenschaftlern, einen einzelnen Buchstaben des DNA-Codes zu modifizieren, ohne ihn zu verändern, und funktioniert mit mitochondrialer DNA.

Das Team demonstrierte, dass es im Labor mitochondriale DNA-Mutationen in mehreren krankheitsassoziierten Zelltypen effizient erzeugen und korrigieren konnte. Zunächst modifizierten sie Leberzellen mit einer mitochondrialen Mutation, die die Energieproduktion beeinträchtigt. Anschließend zeigten sie, dass sie eine andere Mutation in Hautzellen eines Patienten mit Gitelman-Syndrom, einer mitochondrialen Erkrankung, korrigieren und so wichtige Merkmale einer gesunden mitochondrialen Funktion wiederherstellen konnten.

Um die Weiterentwicklung der Therapie zur klinischen Anwendung zu erleichtern, testeten die Forscher auch die Wirksamkeit der Bereitstellung der mitochondrialen Baseneditoren als mRNA anstelle von DNA und in Lipidnanopartikeln. Sie zeigten, dass diese Ansätze effizienter und weniger zelltoxisch sind als ältere Methoden, wie beispielsweise DNA-Plasmide. Bemerkenswert ist, dass die Editierungen hochspezifisch waren: Es wurden minimale Off-Target-Veränderungen in der Kern-DNA und mehrere Veränderungen in der mitochondrialen DNA festgestellt.

„Das Potenzial der mitochondrialen Baseneditierung für die Krankheitsmodellierung und potenzielle therapeutische Interventionen macht sie zu einem vielversprechenden Ansatz für zukünftige Forschung und Entwicklung in der mitochondrialen Medizin“, erklären die Autoren und fügen hinzu: „Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen waren lange Zeit von der CRISPR- Revolution ausgeschlossen, doch seit kurzem ist die Technologie verfügbar, die es uns endlich ermöglicht, mitochondriale Mutationen zu reparieren. In unserer Studie haben wir diese Technologie in menschlichen Leber-Organoiden eingesetzt, um ein Modell mitochondrialer Erkrankungen zu erstellen. Wir verwendeten eine klinisch anwendbare Technik, um eine Mutation in der mitochondrialen DNA von Patientenzellen zu reparieren.“

„Aufbauend auf vorherigen Entwicklungen alternativer Technologien zu CRISPR zur präzisen Bearbeitung mitochondrialer DNA haben die Autoren dieser Studie erstmals den Nutzen dieser Werkzeuge in Organoiden (dreidimensionalen Zellkulturen) demonstriert, die wichtige Informationen in präklinischen Studien liefern können. Darüber hinaus haben die Autoren eine mitochondriale DNA-Mutation in von Patienten stammenden Zellen korrigiert, eine Strategie, die in anderen Studien untersucht wurde, aber das therapeutische Potenzial von mitochondrialen DNA-Baseneditoren weiter verdeutlicht. Schließlich haben die Autoren die translationale Achse ihrer Forschung erkundet, indem sie erstmals die Bereitstellung dieser Editoren in Lipid-Nanopartikeln demonstriert haben, eine vielversprechende Strategie für den therapeutischen Transfer dieser Werkzeuge“, erklärte Santiago Restrepo Castillo, Postdoktorand an der University of Texas in Austin (USA), gegenüber SMC Spain .

Seiner Meinung nach stellt diese Studie „einen vielversprechenden Proof of Concept dar, der durch neue Fortschritte und Anwendungen von mitochondrialen DNA-Editoren in Lipid-Nanopartikeln ergänzt wird, insbesondere für die Entwicklung personalisierter Gentherapien unter Verwendung von Organoiden, die von Patienten mit unterschiedlichen mitochondrialen Mutationen stammen.“

In diesem Sinne ist Lluís Montoliu, Forscher am CNB-CSIC und CIBERER-ISCIII, in Erklärungen gegenüber SMC Spain der Ansicht, dass diese Arbeit „sicherlich relevant ist, da sie durch den kombinierten Einsatz verschiedener Spitzentechnologien die Tür zur Behandlung extrem schwerer angeborener mitochondrialer Erkrankungen öffnet, die bisher unheilbar waren.“