Auf der Suche nach einem Heilmittel für Alzheimer im Hühnerauge

Viele medizinische Fortschritte, deren Nutzen jeder verstehen kann, beginnen damit, dass Wissenschaftler Fragen stellen, die für die meisten Menschen nur schwer verständlich sind. Die Geschichte von Tetraneuron, einem Unternehmen, das nun eine neue Behandlungsmethode für Alzheimer entwickeln will, beginnt mit der Neugier eines Forschers am Instituto Cajal des CSIC (Spanischer Nationaler Forschungsrat) in Madrid. José María Frade hatte jahrelang untersucht, wie sich das Nervensystem in Embryonen entwickelt. Während seiner Postdoc-Forschung in Deutschland arbeitete er an der Netzhaut von Hühnern und beobachtete, wie Neuronen abstarben, als diese versuchten, ihren Zellzyklus zu reaktivieren. Dieser Prozess tritt normalerweise nur bei Zellteilung auf und ist für adulte Neuronen abnormal und tödlich. Nach seiner Rückkehr nach Madrid versuchte Frade, diesen seltsamen Mechanismus zu verstehen und entdeckte die zentrale Rolle des Transkriptionsfaktors E2F4.

Unter normalen Bedingungen reguliert E2F4 den Zellzyklus und verhindert so ungewollte Zellteilung. Bei Erwachsenen sollte der neuronale Zellzyklus unterbrochen bleiben, doch in Stresssituationen ändert sich dies. E2F4 erhält dann eine chemische Markierung (Phosphorylierung) und beginnt, wie ein nasser Sicherungskasten, abnormale Signale zu senden, wodurch der Proliferationszyklus adulter Neuronen neu gestartet wird. In dieser unkontrollierten Umgebung beginnt die Alzheimer-Kaskade mit der Bildung von Beta-Amyloid-Protein-Plaques im Gehirn, chronischen Entzündungen und der Degeneration, die zu Demenz führt.

Vor etwas mehr als einem Jahrzehnt, so Frade, beschloss er, ermutigt durch das CSIC, ein Patent auf Grundlage der aus seiner Forschung hervorgegangenen Ideen anzumelden: eine modifizierte Version von E2F4 (E2F4-DN genannt), die der Phosphorylierung widerstehen und so die Zellzyklus-Reaktivierung und die Zerstörung von Neuronen blockieren soll. „Wir schlugen vor, dieses Molekül zur Vorbeugung von Erkrankungen des Nervensystems und anderer Systeme einzusetzen, bei denen Probleme durch die Zellzyklus-Reaktivierung und somatische Proliferation entstehen“, erklärt Frade. Tetraneuron entstand dann durch eine Art glücklichen Zufall , derart, dass unerwartete Zusammenhänge faszinierende Entdeckungen ermöglichen. „Es war reiner Zufall, dass einige Unternehmer mich zu einem anderen Thema kontaktierten. Ich erzählte ihnen, dass ich dieses Patent hätte, und so lernte ich die Gründungspartner des Unternehmens kennen, mit denen wir diese Reise im Jahr 2012 begannen“, erinnert er sich.

Bisher konzentrierten sich Alzheimer-Behandlungen auf den Angriff auf die Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen, die sich im Gehirn ansammeln und toxisch wirken. Die neuesten zugelassenen Medikamente wie Aducanumab und Lecanemab sind monoklonale Antikörper, die sich an bestimmte Proteine ​​im Körper binden. Bei Alzheimer binden sie an die Proteine, die Beta-Amyloid-Plaques bilden, und helfen dem Immunsystem, diese zu erkennen und zu beseitigen. Obwohl diese Medikamente den Beta-Amyloid-Spiegel um bis zu 20 bis 30 % senken konnten, ist ihre Fähigkeit, den kognitiven Abbau zu verlangsamen, sehr begrenzt.

Tetraneuron bietet einen alternativen Ansatz zu herkömmlichen Alzheimertherapien. Es zielt darauf ab, die neuronale Funktion durch Gentherapie wiederherzustellen und so nicht nur die Krankheit zu verlangsamen, sondern auch bestehende Schäden rückgängig zu machen. Wie bei anderen Gentherapien wird dabei ein therapeutisches Gen mithilfe eines modifizierten, harmlosen Virus in den Körper eingebracht. In diesem Fall handelt es sich bei dem Gen um eine spezielle Version von E2F4 (E2F4-DN), die so konzipiert ist, dass sie der Wirkung von Enzymen widersteht, die seine Funktion der Kontrolle des neuronalen Gleichgewichts stören. Die Verabreichung erfolgt durch Injektion in die Cisterna magna, einen Hohlraum an der Schädelbasis, durch den das Medikament das Gehirn direkt erreichen kann. Im Körper bleibt das therapeutische Gen dauerhaft aktiv, ohne dass wiederholte Dosen erforderlich sind. Die Ergebnisse bei Mäusen waren positiv.

Um den schwierigen Weg von der Grundlagenforschung zur Anwendung einer Behandlung, die das Leben der Patienten verbessert, voranzutreiben, engagierte Tetraneuron Álvaro Pascual Leone, Professor für Neurologie an der Harvard Medical School. Ihn faszinierte Frades originelle Idee. „Wir wissen, dass neurodegenerative Erkrankungen zu einem bestimmten Zeitpunkt im Leben auftreten, aber sie werden nicht per se durch das Alter verursacht und sind auch keine zwangsläufige Folge eines 65-, 75- oder 85-jährigen Lebens“, erklärt er. Pascual Leone, der kürzlich zum medizinischen Direktor des Unternehmens ernannt wurde, geht davon aus, dass das Altern und unsere Lebensereignisse Veränderungen im Körper verursachen, die Gene aktivieren, die Krankheiten auslösen können. Einige dieser Veränderungen betreffen Transkriptionsfaktoren wie E2F4, und genau hier setzt Tetraneurons Vorschlag an. „Indem man auf diese Faktoren einwirkt, kann man die aufgetretenen pathologischen Veränderungen rückgängig machen, und das ist radikal revolutionär“, betont er. „Die Herausforderung besteht nun darin, dies am Menschen zu demonstrieren, ohne die Patientensicherheit zu gefährden“, schließt er.

Für Frade ist die wichtigste Erkenntnis aus den Tierversuchen die Wiederherstellung der Synapsenplastizität im Gehirn, die für die Gedächtnisbildung entscheidend ist. „Das lässt uns glauben, dass wir die Krankheit umkehren können“, sagt er. „Wenn man diese Kapazität wiederherstellt, stellt man auch die Fähigkeit des Gehirns wieder her, Erinnerungen wiederherzustellen. Da die Schaltkreise nicht vollständig zerstört, sondern funktional getrennt sind, sprechen wir im Prinzip von einer Genesung des Menschen“, fügt Pascual Leone hinzu.

Ángel Lucio, CEO des Unternehmens, ist sich der Herausforderung bewusst, Patienten auch nach Abschluss der Grundlagenforschung und Tierversuche zu erreichen. „Gentherapien werden sehr teuer sein, und es wird schwierig zu sehen, wie sich diese Therapien bei weit verbreiteten Krankheiten wie Alzheimer einsetzen lassen“, erklärt er. Derzeit werden Gentherapien typischerweise bei seltenen Krankheiten eingesetzt, von denen möglicherweise nur wenige Dutzend Menschen betroffen sind. Tetraneuron konzentriert sich zunächst auf Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit, die stärker beeinträchtigt sind als Patienten mit bestehenden Therapien, die die Krankheit im Frühstadium verlangsamen. „Außerdem sollten es Patienten in einem Alter sein, in dem ihr Gesundheitszustand nicht so stark beeinträchtigt ist“, betont Lucio.

Der CEO erwähnt zudem eine weitere große Herausforderung: die Herstellung der Therapie in ausreichendem Maßstab für einen praktikablen Einsatz. „Selbst wenn die Theorie funktioniert, müssen wir prüfen, ob wir in einem 1,3 Kilogramm schweren menschlichen Gehirn eine ausreichende Anzahl von Neuronen gezielt ansprechen können, wie es uns bei einer Maus mit einem 0,42 Gramm schweren Gehirn gelungen ist. Obwohl wir bei Affen, deren Gehirne 140-mal größer sind als die von Mäusen, eine gute Expression der Therapie erreicht haben, bleibt der Sprung zum Menschen eine erhebliche technische Herausforderung“, erklärt Frade.

Laut Lucio plant das Unternehmen, seine Behandlung im dritten Quartal 2026 am Menschen anzuwenden, nachdem die Zulassungsphase abgeschlossen und laufende Primatenversuche abgeschlossen sind. Vierzehn Jahre nach der Firmengründung und mehr als zwei Jahrzehnte nach Frades ersten Erkenntnissen wird Tetraneuron zeigen können, ob seine Therapie gegen eine Krankheit wirksam ist, gegen die die Wissenschaft bisher nur sehr dürftige Erfolge vorweisen kann.