25 Jahre seit der spanischen Entdeckung, die den Ansatz zur Behandlung des aggressivsten Hirntumors veränderte

Im Jahr 2000 schlossen sich Dr. Jesús García-Foncillas López , Direktor des Onkologischen Instituts am Universitätskrankenhaus Fundación Jiménez Díaz, und Dr. Manel Esteller , Leiter der Gruppe für Krebsepigenetik am Josep Carreras Institute, zusammen und veröffentlichten im New England Journal of Medicine Forschungsergebnisse , die den Verlauf der Behandlung von Glioblastomen (GB) veränderten.

Was haben sie entdeckt? Bei dieser Art von Tumor ist das MGMT-Gen , ein Protein, dessen normale Funktion die Reparatur von DNA ist, häufig hypermethyliert, d. h. stummgeschaltet. Dies führt dazu, dass die Zellen genetische Schäden ansammeln, da ihnen die Abwehrkräfte fehlen, die krebsartige Mutationen verhindern. Angesichts dieser zunächst negativen Informationen stellten sich die Forscher die folgende Frage: Wenn diese Tumorzellen ihre DNA nicht reparieren können, können wir diesen Mangel an Schutz zu unserem Vorteil nutzen? Und basierend auf dieser Hypothese zeigten sie, dass sie Krebsmedikamente, die auf die Schädigung der DNA ausgerichtet sind, gegen Gliome einsetzen könnten. Medikamente wie Temozolomid oder Dacarbazin wirken bei gesunden Zellen (und auch bei vielen Krebszellen) nicht, da sie einen Teil der Schäden mithilfe von Proteinen wie MGMT reparieren. Da sie bei Gliomen blockiert sind, können sie diese Läsionen nicht verhindern und die Behandlung tötet die Tumorzellen ab .

Die Forschung wurde somit zum ersten Fall einer auf Epigenetik basierenden Präzisionsmedizin . Das heißt, für einen Tumortyp wurde eine spezifische Behandlung gewählt, je nachdem, wie ein Gen reguliert wurde (nicht, ob es mutiert war, sondern ob es methyliert war). Dies hatte sowohl Auswirkungen auf den Umgang mit der Krankheit als auch auf die Lebenserwartung der Patienten . Ein Vierteljahrhundert später sprachen wir mit den Autoren, um mehr über die Bedeutung ihrer Entdeckung und die Entwicklung der Behandlung der Krankheit in den letzten Jahren zu erfahren.

„Unsere Studie ermöglichte es erstmals, Patienten danach zu klassifizieren, ob sie auf eine Chemotherapie ansprechen würden oder nicht.“

FRAGEN. Welchen Einfluss hatte Ihre Forschung auf die Behandlung des Glioblastoms?

DR. Jesus Garcia-Foncillas. Die von uns gemeinsam durchgeführte Forschung veränderte den Behandlungsverlauf bei Glioblastomen und ermöglichte es erstmals, zu bestimmen, welche Patienten von einer wichtigen Therapiegruppe für diese Tumore profitieren: Nitroschwefel, darunter Temozolomid.

DR. Manel Esteller. Unsere Studie ermöglichte es erstmals, Patienten danach zu klassifizieren, ob sie auf eine Chemotherapie ansprechen würden oder nicht: Bei Patienten mit Methylierung im MGMT-Gen war die Überlebensrate dreizehn Monate höher. Dies führte auch dazu, dass den nicht methylierten Fällen höhere Dosen des Medikaments verabreicht wurden, um ähnliche Wirkungen zu erzielen. Andererseits ermöglichte es auch die Einbeziehung dieser Patienten in neue klinische Studien mit in der Entwicklung befindlichen Medikamenten.

F: Welche Auswirkungen hatte die Entdeckung auf die Lebenserwartung?

DR. JG-F. Die Überlebensrate eines Patienten mit der Diagnose Glioblastom beträgt weniger als sechs Monate. Eine kombinierte Chemotherapie mit Temozolomid und Strahlentherapie verbessert die Überlebensrate deutlich und erreicht nach zwei Jahren 26,5 % im Vergleich zu 10,4 % bei alleiniger Strahlentherapie.

DR. ME Das Gesamtüberleben von Patienten mit GB hat in den letzten Jahren zugenommen, ohne jedoch die wünschenswerten Ziele zu erreichen. Eines der Probleme bestand darin, dass sie nicht gut auf die Immuntherapie reagierten, die in den letzten Jahren die innovativste Behandlungsmethode in der Onkologie darstellte und bei Lungenkrebs gute Ergebnisse lieferte.

F: Es gibt einen kleinen Prozentsatz an Patienten, der die Überlebensstatistik in GB übertrifft. Welche Faktoren haben sie gemeinsam?

DR. JG-F. Dieses epigenetische Profil ist möglicherweise der Faktor, der potenzielle Patienten, die mit dieser Diagnose möglicherweise langfristig überleben, am besten identifiziert. Allerdings sind wir bei dieser Krankheit noch weit vom Konzept des Langzeitüberlebens entfernt, das bei anderen Tumorarten erreicht wurde.

DR. ME Seit unserer Entdeckung hat die Zahl der Biomarker in Gliomen zugenommen, die mit einer besseren oder schlechteren Entwicklung der Krankheit in Verbindung stehen. Anhand einiger genetischer Veränderungen können wir vorhersagen, ob die GB rasch fortschreitet oder ob der Patient die höllische Zweijahresgrenze übersteht. Es gibt jedoch auch eine kleine Untergruppe von Gliomen, bei denen die Überlebensrate sehr lang ist und über fünf Jahre beträgt. Bei Untersuchungen in Spanien haben wir herausgefunden, dass 100 % von ihnen methyliertes MGMT besitzen, was ihnen einen Teil dieses Lebensvorteils verschafft.

Aber es gibt noch mehr. In einer kürzlich von uns gemeinsam mit dem National Cancer Institute der Vereinigten Staaten durchgeführten Studie haben wir festgestellt, dass diese Patienten mit „außergewöhnlichem Ansprechen“ mehrere gleichzeitige molekulare Läsionen aufweisen (einschließlich der Methylierung des MGMT-Gens), die ihnen eine hervorragende Kombination ihres genetischen Materials verleihen, die sie für aktuelle Therapien empfindlich macht. Diese Art der Forschung zeigt, wie wichtig es ist, genomische und epigenetische Studien an der GB-Operationsprobe sowie an dem in der Flüssigbiopsie (Blut) vorhandenen Material durchzuführen, um den Krankheitsverlauf vorherzusagen und vor allem festzustellen, auf welche zugelassenen und in klinischen Studien befindlichen Medikamente der Patient besonders gut anspricht.

F: Welche Aspekte waren seit der Veröffentlichung der Studie für die Entwicklung des therapeutischen Ansatzes zur Krankheit von grundlegender Bedeutung?

DR. JG-F. Eine der vielleicht größten Erkenntnisse, die den größten Fortschritt im therapeutischen Ansatz für Glioblastome ermöglicht haben, ist die molekulare Charakterisierung zur Identifizierung potenzieller Ziele für neue Behandlungen, wodurch ein neues Feld der Präzisionsonkologie eröffnet wurde. In diesem Sinne sind genomische und epigenetische Studien entscheidende Elemente, bevor über eine Therapie für diesen Tumortyp entschieden wird.

„Der Einsatz von TTFields mit Temozolomid verbessert das Gesamtüberleben bei Patienten mit Glioblastom deutlich.“

F: Einer der jüngsten Fortschritte bei GB ist die TTFields-Therapie ( Tumor Treating Fields ), bei der elektrische Ströme verabreicht werden, die die Vermehrung von Tumorzellen verhindern und sich als deutlich förderlich für das Überleben der Patienten erwiesen haben. In welchen Fällen ist es angezeigt? Mit welchen anderen Behandlungen wird es normalerweise kombiniert?

DR. JG-F. Die Anwendung von TTFields zusätzlich zu Temozolomid ist in allen Untergruppen wirksam und verbessert das Gesamtüberleben von Patienten mit Glioblastom deutlich mit einer Rate von 43 % nach zwei Jahren und 13 % nach fünf Jahren, wodurch sich der Median von 16 Monaten auf 20 Monate erhöht. Die Daten sind sehr aussagekräftig und ermutigend.

DR. ME: Nicht mein Fachgebiet, aber die TTFields-Therapie sieht sehr vielversprechend aus. Wir hatten bereits Daten, die zeigten, dass wir durch die Kombination von Medikamenten mit anderen Behandlungen wie Strahlentherapie einige Monate im Kampf gegen die Krankheit gewinnen konnten. Doch diese neue nichtinvasive Therapieform gegen Krebs scheint die Überlebensrate um einige Monate zu verlängern und somit zu einer höheren Gesamtüberlebensrate zu führen. Darüber hinaus kann es mit einer Chemotherapie oder anderen, eher molekularen Behandlungen einhergehen. Darüber hinaus scheint es sich um eine Technik mit wenigen Nebenwirkungen zu handeln, die in den berichteten klinischen Studien und in der Praxis gute Ergebnisse erzielt.

F: Welche anderen Forschungsrichtungen gegen GB sind derzeit am vielversprechendsten?

DR. JG-F. Es gibt zwei zielgerichtete Therapien auf CAR-T-Basis (CART-EGFR-IL13Rα2 und CARv3-TEAM-E), die Hoffnung bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom eröffnen. Es ist jedoch noch zu früh, um ihre möglichen Auswirkungen beurteilen zu können und festzustellen, ob sie bereits früher an vorderster Front eingesetzt werden könnten. Die grundlegenden Forschungsansätze bei dieser Art von Tumor basieren auf molekularen und biologischen Studien zur Entwicklung gezielter Strategien wie den genannten. Diese Studien könnten möglicherweise sehr vielversprechende Ergebnisse liefern, wenn es uns gelingt, die Patienten zu identifizieren, die am meisten davon profitieren können.

DR. ME In Untergruppen von GB-Patienten mit Veränderungen in anderen Genen wie EGFR und IDH1 werden nun kleine Inhibitormoleküle eingesetzt und es wird ein gewisser Überlebensvorteil beobachtet. Die größte Hoffnung ruht jedoch nun auf zwei Bereichen: dem Einsatz individueller Impfstoffe gegen Antigene des jeweiligen GB, um ein Wiederauftreten des Tumors zu verhindern, und den ersten Versuchen mit Immunzelltherapien. Dieses letzte Szenario würde den Einsatz von CART-Zellen (homing T cells) beinhalten, die sich bei Leukämien und B-Zell-Lymphomen als so erfolgreich erwiesen haben, sich nun aber gegen ein spezifisches Antigen dieser Art von Hirntumor richten.

F: KI hat bereits Auswirkungen auf verschiedene Bereiche der Medizin, einschließlich der Glioblastomforschung? Welche Fortschritte sind diesbezüglich in den nächsten Jahren zu erwarten?

DR. JG-F. KI hat sich als eine der wichtigsten Methoden zur Analyse molekularer Daten und ihrer Wechselwirkung mit der Bildgebung herausgestellt, um neue Ziele bei der Behandlung dieser Tumore zu identifizieren. Der Einsatz von Convolutional Neural Networks (CNNs) erleichtert die Charakterisierung der Patienten, die am besten auf die Behandlung ansprechen, und ermöglicht neue Therapien, die bisher nicht in Betracht gezogen wurden.

DR. ME Künstliche Intelligenz revolutioniert die Medizin und insbesondere die Onkologie. Es ermöglicht uns, die molekularen Veränderungen auszuwählen, die wahrscheinlich mit einer besseren Reaktion auf ein Medikament verbunden sind, erklärt, warum Tumore nicht einheitlich, sondern heterogen sind, und beginnt, die Diagnose schwieriger Fälle und Subtypen zu erleichtern.

Ein Beispiel: Heute gibt es Systeme, die auf der Grundlage eines einfachen Abschnitts der Operationsprobe nicht nur sagen, um welche Tumorunterklasse es sich handelt, sondern auch Rückschlüsse auf die Mutationen zulassen, ohne dass zuvor eine DNA-Sequenzierung durchgeführt wurde. Eine klare klinische Umsetzung steht noch aus, aber wir müssen uns immer daran erinnern, dass unsere Gegenwart die Zukunft von gestern war.

F: Die Vereinigung der Patienten mit Hirn- und Nervensystemtumoren (Astuce Spanien) hat vor Kurzem die Ungleichheit beim Zugang zu dieser Behandlung zwischen verschiedenen Gemeinschaften angeprangert. Was könnte getan werden, um die Situation zu verbessern?

DR. JG-F. Es ist sehr wichtig zu beachten, dass diese Behandlungen eine Schulung und Einweisung des Teams erfordern, das sie durchführt. Außerdem ist es wichtig, den Zugang im ganzen Land zu fördern, damit alle Patienten, die sie benötigen, davon profitieren können.

DR. ME: Der wichtigste Schritt ist der Abbau von Bürokratie. Es ist schwierig, Diagnose- und Behandlungsprozesse in Gemeinden mit unterschiedlichen Ressourcen und Bevölkerungsmerkmalen zu standardisieren. Was jedoch einfach und unmittelbar sein sollte, ist, dass ein Patient, der in seiner Gegend keine Therapie erhalten kann, an eine andere Gemeinde überwiesen werden kann, in der die Technologie verfügbar ist. Hier müssen die Verwaltungen eingreifen und dies ermöglichen.